經過一段時間的調整後，朱元璋又將婺州路改為了金華府，並在這裡設立了中書分省，並健全了政府衙門。任命王宗顯為金華知府，協助朱元璋積極地大規模地禮聘讀書士人。儒生們多年來第一次感受到了自己是如此受到當局的重視，便紛紛投效。
不久，朱元璋又禮聘得到了三個大名士，他們分別是許瑗、王冕和宋濂。許瑗是江西樂平人，在元朝末年兩次考中舉人。他勸朱元璋“非廣攬英雄，難以成功”。許瑗受到了朱元璋極大的器重，做了參軍，後來被升任為太平知府，最終死於太平保衛戰。
王冕是紹興路諸暨人，幼年家境貧窮，父親無力供他上學，讓他去放牛。王冕一邊放牛，一邊讀書，還學習畫畫。後來被儒學大師收為弟子，王冕便成為聞名遐邇的通儒。朱元璋欽佩王冕的自強不息，又發現他的確有獨到的見地，就任命他為諮議參軍。儘管王冕也想大展所學，可不幸的是不久後他便病死了。
另一位名士名叫宋濂，在明朝建立後他成了明朝的開國文臣之首。朱元璋為了創造一個安定和睦、隆興文治的氛圍，命知府王宗顯恢復了停頓多年的府學，而宋濂就做了金華府學的五經師。
與此同時，為了
顯示仁德之治
，至正十九年三月初二，朱元璋釋出了有囚之令，佈告金華所屬州縣，除非是大逆不道或者是敵人的探子照舊關押外，其餘罪無大小一律進行釋放。
朱元璋在建設鞏固金華根據地的同時，
也對周邊地區進行了進一步的謀劃
：對東部的方國珍安撫拉攏；對南部處州、衢州引而不發；對北部的張士誠則是先打他個下馬威，攻中求守。
經過幾個月的整頓建設，對金華的治理嚴而有序，朱元璋與軍隊的聲望和影響也是越來越大了。
在至正二十四年，朱元璋稱吳王，因1363年張士誠早已自立為吳王，因此，在歷史上張士誠被稱為東吳王，而朱元璋則被稱為西吳王。
出兵討伐 多方攻勢
1365年，朱元璋正式下達征討張士誠命令。戰爭開始前，朱元璋作了極其充分的準備。他特別加強了對軍隊的訓練，從而來提高戰鬥力。
他親自檢閱將士，進行分隊演習，優秀者會有不同等級的銀兩獎賞，所有將士都給酒饌進行慰勞。
3天后，朱元璋派出有威望的統帥徐達、常遇春、胡廷瑞、馮國勝、華高等率馬步舟師水陸並進，規取淮東、泰州等地。3天后他們進逼高郵，再圍取淮安、濠州、泗州。
1366年，徐達攻取了高郵、興化等地，4月又攻佔了淮安。不久，朱元璋發書致宿州的吏民，招降也獲得了成功。朱元璋再次以徐州為根據地，相繼攻取了邳、蕭和宿遷、睢寧等諸縣。
至此，大約用了半年多的時間，朱元璋就把張士誠的勢力驅逐到了長江以南。他佔領了淮東地區暨長江北岸的大小諸鎮，也完成了預期的計劃，而後便準備直向張士誠的心腹地區進攻。
待淮東諸郡縣平定後，朱元璋準備對張士誠發起大規模的殲滅戰，奪取江南地區。在戰前的軍事會議上，朱元璋聽取了大家的意見。為了爭取群眾，安定民心，朱元璋又釋出了討伐張士誠的檄文，
因此展開了強大的輿論攻勢
。
朱元璋在檄文中揭示了元末的統治腐朽以及農民借宗教起義的深刻的社會背景，還有朱元璋本人從起兵到滅陳友諒的經歷。同時，在文中還列舉了張士誠的八大罪狀。由此也可以看到，朱元璋正在極力表明他的強大已經超乎了元朝，其力量也是在各路起義軍之上。
8月4日，徐達、常遇春統軍20萬，水陸齊發攻打湖州，四面進行圍攻。張士誠派兵6萬趕來解圍，10月，雙方戰鬥進入到了激烈的階段，張士誠親率大軍增援。同年11月，杭州、湖州先後投降了朱元璋，平江成了一座孤城。於是，朱元璋以重兵包圍平江，發動了平江戰役。
徐達
張士誠多次錯過機會
平江是張士誠經營多年的地方，城防堅固，糧草十分地充足，所以要想攻克平江是極其不容易的。劉基曾一再說到張士誠膽小怯戰，屢誤軍機，並非是貶抑之詞。因為有許多大好的戰機，都被他輕易地放過了。那時，朱元璋的紹興、諸全守將謝再興舉起叛旗，投降了張士誠。
謝再興辜負了朱元璋的信任，私下讓左總管、糜萬戶兩個心腹，到張士誠的轄地杭州，販賣貨物牟利。時間一久，事情敗露。朱元璋懷疑左、糜兩人來往杭州，洩露軍事機密，下令把他們抓起來殺掉了，然後將兩顆人頭掛在謝再興的廳堂上示警。
謝再興感到異常憤恨，覺得朱元璋的手段太狠。於是，率領全體人馬，挾持著李夢庚，投到了張士誠大將呂珍帳下。諸全是浙東軍事重鎮，對衢州、處州起著屏障作用，一直設重兵佈防。謝再興的叛變，使李文忠極為震動，但懼於對方的勢力，不敢出兵征討，只能派大將胡德濟移師諸全五指山下，防範張部南侵。但是，
這個極為有利的形勢，也被張士誠錯過了
。
幾個月之後，當朱元璋被陳友諒牽制在鄱陽湖中，身陷泥潭不能自拔時，這又是一次絕好的機會。而張士誠既不西擊應天，也不南下浙江，而是安坐在姑蘇城中，鐘鳴鼎食，妾繞姬環，過得十分悠閒自在，彷彿虎視著他的強大敵手，能在他的宴樂聲中，自行潰滅。其結果，自然是養虎遺患，自掘墳墓。
眼下，張士誠據守的疆土，南至紹興，北達通州、泰州、高郵、淮安、徐州、宿州、濠州、泅州，直達山東的濟寧。朱元璋決定先掃清江北地區，剪其羽翼，然後南下江浙，攻其腹心，步步為營，穩紮穩打，力求萬無一失。
平江戰役開始時，朱元璋築牆圍城，並造有三層的木塔樓，高過城牆，以弓弩、火銃向城內射擊，還設襄陽炮日夜轟擊。城內一片恐慌，張士誠幾次突圍都以失敗告終。反覆無常的張士誠貪圖享受，
對他的部下也是十分地放縱
，這不得不說是致其失敗的原因之一。
徐達率領部隊開始進攻平江，他在城外壘起了長圍，把城嚴嚴實實地圍住了，從此便斷絕了內外聯絡。徐達率軍在長圍外駐紮兵營，平江的八個城門都被圍堵住了。
朱元璋計程車兵進行猛攻，而張士誠的兵士卻進行死守。在半年的時間裡，平江仍然未被攻下。此時，張士誠城內的彈藥已經用盡，他就自制飛炮，擊中率也是很高的；等到城中的木石用盡，張士誠就開始命人拆祠廟、民宅為炮具。而城外的徐達則命令架木作房屋狀，以竹笆支撐，軍士埋伏其下，以此來展開攻勢。
張士誠
張士誠兵敗被俘
張士誠仍然死守著平江，雙方相持已經長達10個月之久。這個時候的張士誠已經是面臨外無救兵、內無糧草的窘境了。在平江被圍困的最後一天，當張士誠的弟弟張士信正在胥門城樓上與參政謝節等一起用餐時，一盤桃子剛剛端上桌，隨著一聲巨響，一個飛炮打了過來，張士信的腦袋被炸得粉碎。
兄弟慘死，張士誠又沮喪，又憤怒，命令進行飛炮還擊。一時間，炮聲震耳，飛石滿天，圍城部隊遭受到了很大的損失。直至正二十七年九月初八，朱元璋率軍攻入平江城，張士誠則展開巷戰相抵抗。
後來，徐達聽說張士誠逃跑，便追到了吳王府，不見張士誠的影子，急忙帶人進府四處搜尋。只見張士誠和他的王后並排掛在了梁頭上。徐達急忙命人把他們放下來進行搶救，張士誠被救活了，而他的妻子卻永遠地離開了人間。
死而復生的張士誠知道自己成了俘虜，竟一言不發，彷彿是一具死去許久的殭屍，徐達只得用門板將他抬到船上。張士誠躺在艙板上一動不動，不吃不喝，不言不語。第二天，張士誠被押到了應天中書省。
只見五花大綁的張士誠，被抬到了中書省的大堂上，接著，他又被按著跪到地上。張士誠仰頭閉目，沉默不語。朱元璋問話，張士誠不搭理；李善長問他，張士誠則破口謾罵。這時，朱元璋怒喝一聲：“來人！給我將此賊亂棍打死！”隨後，上來的四名武士便將張士誠按倒在地，亂棍齊下，不一會兒張士誠便氣息全無了，東吳也隨之滅亡了。經過兩年多的浴血奮戰，朱元璋終於取得了平定張士誠的完全勝利。
朱元璋總結教訓
隨後，徐達又根據朱元璋的旨意，與常遇春約定在攻佔姑蘇後各分一半進行撫定，因此大軍進城之後，
秩序井然，號令嚴肅
，軍士不敢妄動，居民晏然。
張士誠在平江失守之前，燒掉了徵收賦稅的圖籍，而沒有燒燬城中百姓的住宅和建築。對此，平江百姓還是很懷念他的。朱元璋佔據姑蘇後，很快就把平江路改成了蘇州府。
朱元璋總結了張士誠失敗的教訓，對群臣說道：“我初定應天，各守自己的境土，不曾有意對其攻伐。但他誘我將士，連年挑起戰事，最終被擒。假如早有覺醒，對外睦鄰，對內安撫百姓，豈能被打敗？再又驕奢自娛，不念民艱，其下又沒有對他忠心耿耿的謀士，終致失敗。”
常遇春
最後，朱元璋又定下了下一步行動的目標，說道：“現在陳友諒、張士誠二人皆被消滅，東南雖空，但中原尚存憂患。大家應當通力協作，不能自以為太平，而忘乎所以。汲取張士誠的教訓，要引以為戒。”
大軍凱旋迴到應天后，朱元璋進行了論功行賞。他把李善長升為宣國公，徐達升為定國公，常遇春升為鄂國公，其他各將士也有相應的賞賜。