《三國演義》第七十七回中，孫權因為呂蒙襲取了荊州而設宴為他慶功時，不想關羽突然顯聖，附身在呂蒙身上，揪住孫權直呼他是碧眼小兒、紫髯鼠輩，並說要追呂賊之魂。結果說完，呂蒙真的倒在地上，七竅流血而死。
呂蒙被關羽索命而死，自然只是《三國演義》裡藝術加工的結果。不過歷史上，呂蒙確實是在奪取荊州，殺害關羽不久以後，就突然病重不治而死。時間間隔如此之近，古人又多迷信，附會出關羽索命的說法並不奇怪。就算是現代人重新看這段歷史，也有不少人認為呂蒙並非病死，而是另有隱情，並提出諸多設想。
不過按照《三國志》的記述，呂蒙可能還真的就是因病而死的。
《三國志·吳書九·周瑜魯肅呂蒙傳》中曾經提到，在魯肅死後，呂蒙接替他守衛陸口，防區和關羽接壤。呂蒙知道關羽驍勇，又佔據江東上游，因此偷偷向孫權上書，說劉備君臣反覆無常，不能信賴，現在只是因為孫權聖明，而自己在內的吳軍將領還活著，關羽有所顧忌，才不敢侵吞江東。萬一日後自己死了，關羽再來進犯，江東就難以應對了。
且羽君臣，矜其詐力，所在反覆，不可以腹心待也。今羽所以未便東向者，以至尊聖明，蒙等尚存也。今不於強壯時圖之，一旦僵仆，欲復陳力，其可得邪？
呂蒙說這話具體是在什麼時候，現在已經不可考證。但是魯肅死於建安二十二年（公元217年），呂蒙上書應該就在剛剛上任不久。而呂蒙奪取荊州是在建安二十四年（公元219年），同年病死，當時是四十二歲。這麼算下來，上書的時候不過四十歲。
相比之下，中平元年（公元184年）黃巾起義爆發時，關羽就已經跟著劉備東征西討，年紀比呂蒙大得多。正常情況下，呂蒙根本不需要考慮自己死在關羽前面的可能，更不可能在給孫權的書信中說這麼喪氣的話。因此很可能他因為征戰中受傷，身體一直不佳，才有此顧慮。
當然，有些人會認為呂蒙這麼說只是為了誇大關羽的威脅，以便勸說孫權接受自己的主張。但是在關羽北伐襄樊，呂蒙打算出兵偷襲荊州前夕，又給孫權上書說關羽為了防止自己襲取荊州，因此留守後方的人馬不少。自己時常生病，可以以治病為由，帶著部分人馬返回建業。關羽知道以後，肯定會從後方抽調部隊增援前線。此時吳軍再行出兵，南郡就唾手可得了。孫權依計而行，關羽果然中計，從南郡抽調了部分部隊前往襄樊前線，導致後方空虛。
羽討樊而多留備兵，必恐蒙圖其後故也。蒙常有病，乞分士眾還建業，以治疾為名。羽聞之，必撤備兵，盡赴襄陽。大軍浮江，晝夜馳上，襲其空虛，則南郡可下，而羽可禽也。
從這段記述來看，呂蒙確實時常生病，這身體狀況不是很好。而關羽應該也知道這事，否則他也不會輕易相信，將留守部隊調走，最終給了呂蒙可乘之機。
另外在建安二十四年，也就是呂蒙去世的同一年裡，江東還有孫皎、蔣欽等人先後病死，所以也不排除當時吳軍之中有瘟疫發生的可能，在當時這也是比較常見的事情。考慮到呂蒙得病以後，孫權將他接到內殿治療時，想去看望他，又不敢進去，只能讓人鑿通牆壁，從洞中觀察，這也像是呂蒙得了瘟疫，才讓孫權如此小心。
（孫權）欲數見其顏色，又恐勞動，常穿壁瞻之。
所以綜合來看，呂蒙原本身體就不是很好，經常生病。在出兵攻打荊州時，吳軍之中可能又發生了瘟疫，呂蒙病上加病，又因為戰事繁忙，勞累之下一病不起，最終才一命嗚呼，和關羽之死時間間隔這麼近，只是湊巧而已。一定要說有什麼關係的話，那就是呂蒙要是不襲取荊州，好好修養的話，大約還能多活一段時間而已。