然而，佔據東南部廣大地區的楚國，卻是當時唯一可以和秦國一決高低的國家。當年楚莊王曾經稱霸一時，後來楚國又吞併了許多小國，進而佔領江淮一帶的半壁江山，大有後來居上的勢頭。
秦王對攻打楚國非常重視，曾經召集秦將商議策略。他先選派年輕氣盛的李信為大將，率兵二十萬攻楚，李信作戰無比驍勇，一鼓作氣攻下了平輿與中城，可是因為輕敵冒進，中了楚國大將項燕的埋代，被遙追三天三夜，大敗而回，七名將領戰死，死傷士卒更是不計其數。
秦王聞報，大為失望，他本想一舉消滅楚國，致使其他各國從此聞風喪膽，從而各個擊破，一舉成功，不料遭此重挫自然不會甘心。秦王對天下志在必得，於是又請出已經告老回鄉的老將王翦為大將，蒙武為副將，發兵六十萬，再次大舉進攻楚國。
項燕得知王翦領兵六十萬攻來，馬上請楚王徵調精兵二十萬增援，嚴陣以待，準備與之一場殊死大決戰。沒想到王翦只是一味堅壁營全，穩固防守，項燕几次三番派兵挑戰，王翦仍是不理。這下項燕緊繃的神經略為鬆弛了些。他估計王翦雖然能征善戰，但已打算告老返鄉；久不作戰，必心存顧慮，生怕一且失利，毀去一生功名。
卻說王翦領命之後，並不急著發動進攻，而是讓士兵們好好休息，並且經常給他們改善伙食，甚至還和他們同餐共飲。秦軍將士非常感動，紛紛請戰。王翦卻總是不提作戰，而以好言相勸。
王翦見經過一年多的休整和訓練，秦兵的身體素質和戰鬥力更得到了很大的提高，而楚軍的戒備也開始鬆懈，這是進攻的天賜良機。
於是，他發出了攻擊令。早就盼著上陣衝殺的將士們終於等到了戰鬥的號令，人人摩拳擦掌，奮勇爭先。王翦從中挑選了兩萬名強悍的軍士，組成突擊部隊。一聲令下，六十萬秦軍如同潮水一般湧向敵陣，兩萬精兵一下子就把楚軍的陣地衝開一個大口子，秦軍積蓄多時的力量一旦爆發，便勢如破竹，不可阻擋。楚軍本無防備，哪堪秦軍這樣衝擊，立刻一敗塗地。秦軍乘勝追擊，深入楚國腹地，連續攻下永安、西陵，俘獲楚王負芻。
王翦得勝回朝，秦王大大獎賞了他一番之後，又面帶憂色地說：“如今雖然淮北、淮南已經平定，楚王負芻也被廢為庶人，可是項燕近來在江南又擁戴負芻之弟昌平君為楚王，並且招募了二萬五千名兵士，企圖東山再起。”
王翦明白秦王是擔心他又想告老還鄉享清福去，就哈哈笑道：“楚國的根基在江淮一帶，項燕一部只是苟延殘喘罷了，不足為慮，秦軍一到，項燕必無立身之地。”
秦王大喜，當下許諾：此次征戰成功，必准許老將軍衣錦還鄉、王翦得令後，立刻著手造船。第二年船一造好，馬上率軍沿江而下，將楚王所在的蘭陵團團圍住，並且佔據了周圍所有險要山頭路口，切斷了項燕的退路。
王翦下令攻城。秦軍搭起雲梯登城，可是被項燕手下軍隊用燃著火的箭一陣亂射，雲梯立即著火燃燒，秦兵有的中箭，有的摔下，一時進攻受阻。
王翦見狀，也不焦急，採用副將蒙武的建議，在蘭陵城牆外圍修築起許多和城牆齊高的堡壘，既可觀敵瞭陣，又便於直接攻殺楚軍，同時，秦軍繼續從四面日夜猛攻，楚軍勢單力薄，漸漸不支。
一日，做了不多時日，楚王的昌平君登城巡視戰況，不料竟被秦軍飛箭射中，當夜斃命。昌平君一死，項燕已知楚國必亡無疑，就大叫三聲，拔劍自盡，楚軍大亂，秦軍趁勢攻佔蘭陵。隨後王翦又揮師南下，平定吳越，從此江南歸秦。滅楚之後，素王果然准許王翦回鄉養老，另派其子王賁為大將，領兵出擊遼東，活捉了一直躲在那兒逃亡的燕王喜。接著，秦軍又以泰山壓頂之勢猛攻齊國都城臨淄。齊王無力抵抗，只得投降秦軍。這樣，六國中的最後一個國家也被秦國消滅了。
經過多年的征戰，韓、魏、趙、楚、燕、齊六國先後被秦國消滅。公元前221年，秦國完成了統一大業，從此以後，一個統一的中國展開了新的歷史篇章。