洪秀全返回廣東，營救被官府逮捕的馮雲山，上下一時群龍無首，楊秀清以當地流行著“問鬼”的降僮術，自詡為“天父下凡”，穩定住了“拜上帝教”，此後在“永安封王”中封為東王。隨著太平天國節節勝利，楊秀清野心爆棚，企圖取代天王。
受到威脅的洪秀全，密詔北王韋昌輝絞殺了楊秀清，而翼王石達開又因看不慣北王濫殺，遭到韋昌輝威脅而出走，反手調集精銳討伐北王。洪秀全無奈之下，殺了韋昌輝，也是太平天國由盛而衰的標誌性事件，史稱“天京事變”。
天京事變
有一種看法認為：石達開也參與了謀殺東王楊秀清。證據來自於《李秀成自述》：石達開和韋昌輝是替洪秀全打抱不平，在洪秀全不知情的情況下，合謀殺死楊秀清。而李秀成的說法主要來源於石達開事後的態度，沒有具體證據。
根據當時居住在愛爾蘭水手肯能說：洪秀全與韋昌輝是心腹盟友，石達開則是楊黨。彼時，楊秀清專橫跋扈，杖責了石達開岳父，石楊之間是有私人恩怨的，與韋昌輝有共鳴是可以理解的。再說，若真參與了，石達開趕回天京之時，為何只是帶來幾名隨從呢？故這種說法不成立。
天京事變後，永安封的王只剩下了翼王石達開，戰功卓著，頗得人心，令到剛剛經歷事變，重新掌握權力的洪秀全很是忌憚，加之韋昌輝曾經曾用洪的名義，緝拿石達開。如此，洪秀全重用自己兄弟洪仁達、洪仁玕來穩定政權，對於石達開是處處掣肘。導致了翼王率領十萬精銳出走，兵敗大渡河，當然也與其一系列的戰略失誤是分不開的：
永安封王
1、如果說石達開出走是事出有因，還情有可原的話，但此後其一再拒絕洪秀全的挽回，則是其過於意氣用事，不顧大局。1857年，句容、溧水相繼失守，天京的咽喉鎮江被圍，洪秀全求救於石達開，罷免了自己兄弟洪仁達、洪仁玕，送上由滿朝文武簽名的金牌，懇請其迴天京輔政，都被拒絕。原本出走是迫於形勢，石達開是佔著理；但是洪秀全的屈尊求救，不得爭取了道義，也爭取了民心；
2、安慶地勢險要，為太平天國控制疆域內為數不多的沿江城市，具有重要的戰略價值，原本可以作為大本營，以此作為依託向外發展，與天京互為犄角，協同作戰。但石達開心中還是咽不下這口氣，決心與洪秀全劃清界限，率軍入閩，併力邀陳玉成、李秀成、賴桂英等大平天國將領。由於此前的一意孤行，失去人心，此舉都被諸位將領予以拒絕；
3、受到事變的影響，石達開彷彿也沒有了目標。具體表現是離開天京之後，其有足夠的時間與力量，建立牢固的根據地，反而採取了流寇式的作戰，輾轉於江西、安徽、浙江、福建等省份。當清軍勢起，進行圍剿之時，這支失去了託身之所的隊伍只能疲於應付。如此，戰事的不利只會加速，分化瓦解本就不穩的民心。最終導致了吉慶元、朱衣點等六十七個將領的集體返旆（返歸的意思，返回天京）；
4、石達開率領殘部本想強渡大渡河，進入四川，扭轉頹勢。但四川總督駱秉章重金賄賂當地土司王應元西面出兵，同時派出總兵唐友耕、參將楊應剛、遊擊王松林，分別到達大渡河北面、東面、南面形成了合圍之勢。致使石達開部隊“
糧盡食及草根，草盡食及戰馬，兼之症痢流行，死亡枕藉
.....
有相殺噬人肉這者，達開莫能禁
”，可見，圍困中石達開的部隊，糧草出現問題，最後竟然相互殘殺吃人，加之痢疾的流行，可謂是軍心渙散。此時，無計可施的石達開竟然抱有不切實際的幻想，以自己性命換部隊的平安，甚至進而幻想免去一死。
石達開
綜上所述，石達開作為太平天國的傑出將領，起初是常勝將軍，被稱之為“石敢當”，清軍聞之喪膽。但“天京事變”後，卻是急轉直下，意氣用事，帶走了十萬精銳，變相造成了太平天國軍事力量的分裂，且缺乏清晰的目標，對於太平天國運動，可謂是兩敗俱傷。