來歙（shè）算是劉秀的表兄，早些年和他關係很好。後來，劉秀起兵時，來歙因和他是親屬關係，被王莽所囚禁。不過幸運的是，來歙多有結交英雄好漢，眾人見來歙被囚禁，武力將其救了出來。此後，來歙徹底與新朝斷絕了關係。
等到更始帝即位，以來歙為官吏，來歙追隨其入關。多有謀略的來歙曾數次提出建議，但更始帝均未採納，心灰意冷之下，來歙託病離去，轉而投奔漢中王劉嘉。
更始帝失敗之後，天下再次陷入混亂之中，來歙觀天下之勢，只覺劉秀有統一天下的能力。於是，來歙勸說劉嘉歸順劉秀。劉嘉欣然答應，同來歙來到了洛陽見光武帝。光武帝見是來歙歸來，還將劉嘉也一併帶來，心中大喜，趕緊解下自己的襜襦（chān rú）給來歙披上，拜來歙為太中大夫。
這時候，隴、蜀分別被隗囂和公孫述佔據，山東也沒有平定，劉秀甚是憂慮，就單獨對來歙說：“現在西州的隗囂沒有歸附，公孫述稱帝，道路遙遠阻塞，諸將正致力於關東，想到西州方略，不知任誰，你的意見怎樣？”
來歙早有計議，就對劉秀說：“我曾與隗囂相遇長安。他初起兵時，是假託漢的名義。現在陛下聖德隆興，我願奉威命，以聖上丹青之信去開導他，隗囂必定束手自歸於陛下，這樣公孫述就陷於自亡的態勢，不足擔憂了！”於是，劉秀任命來歙為使者，帶著他的信件出發了。
起初，來歙作為使者而來，得到了隗囂的信任，遂將自己的兒子隗恂送到了長安作為質子，表示對漢的歸附。但是隗囂此人本就是個奸詐之人，他表面上假意歸順，實則背地裡為著自己的利益著想。
不久之後，來歙帶著聖旨命令隗囂出兵，和漢軍一道討伐蜀地的公孫述。但隗囂總是拖沓，來歙等了好久，依舊不見隗囂有所行動，就憤怒地跑去指責隗囂。說完了，來歙還不過癮，甚至想要刺殺隗囂。
隗囂見狀，趕緊起身躲回內屋，其部眾也紛紛舉刀指著來歙，就等隗囂下令動手了。但來歙絲毫不懼，自顧自地坐車離開了。躲在內屋的隗囂最終還是沒敢下令誅殺來歙，只能看著他離開。
來歙回到洛陽後，轉身就帶著徵虜將軍祭遵襲擊略陽。雖然祭遵在路上患病而還，但來歙依舊帶著兩千多人跋山涉水，從番須、回中徑直到略陽，斬隗囂守將金梁，率軍佔據了這裡。
當訊息傳到隗囂耳中的時候，他大驚失色，完全沒想到來歙這麼快就攻佔了略陽。隗囂急忙下令所有兵卒數萬人圍攻略陽。當時他各種攻城手段盡出，比如開山築堤，攔水灌城等，但從春天打到了秋天，依舊沒有攻下。圍攻略陽數月有餘，隗囂兵將疲乏，劉秀率軍支援來歙，隗囂大敗而逃。
慶功宴上，劉秀本想讓來歙留屯長安，但來歙可不想放棄平定隴蜀的大好機會，就對劉秀說：“公孫述以隴西、天水作為藩籬遮蔽，所以得以苟延假息。今二郡平定震盪，公孫述的智計就窮盡了。應當更選兵馬，儲積資糧。以前趙的將帥多是商人，高帝以重金懸賞。今西州新破，兵卒人民疲敝饑饉，如果以金錢糧谷相招，則其眾可以招集起來。臣知國家開支很多，用度不足，然而這是不得已的。”劉秀同意了來歙的計策。
同時，來歙也沒閒著，他率軍進入天水，進攻公孫述以及隗囂餘黨。同時，來歙將這一帶叛亂的羌虜給剿滅，擊破了襄武賊傅慄卿等，徹底平定了隴西。戰後，來歙開倉賑濟當地百姓，使隴西徹底安定下來。
隴西平定之後，來歙與蓋延、馬成繼續進攻，在河池、下辨擊潰了王元、環安的防守部隊。環安見大事不妙，趁夜派刺客刺殺來歙。可惜來歙當時正在睡夢中，沒有防範就被刺殺了。
在臨死前，蓋延來見他，俯伏痛哭。這時候，匕首還在身上插著的來歙叱責道：“虎牙大將軍怎敢這樣！現在我被刺客刺殺，不能再報效國家，所以叫你來，想囑以軍事，你反而仿效兒女子痛哭涕泣嗎！我雖刺刃在身，難道不能舉刀殺你嗎？”蓋延聞之趕忙起身抹去淚水。
接著，來歙親自書寫表章交代後事，推舉段襄為太中大夫，然後將自己的兄弟後人託付給了劉秀。寫完，來歙就丟下筆抽出紮在身上的刀，死於軍中。
劉秀接到訊息後大驚，看了表章揩乾眼淚，就賜策書說：“中郎將來歙，攻戰連年，平定羌、隴，憂國忘家，忠孝顯著，遇刺身亡，嗚呼哀哉！”派太中大夫贈來歙中郎將、徵羌侯印綬，諡封為節侯，派謁者護理喪事。靈柩回到洛陽後，劉秀身著白色喪服親自臨吊送葬。