IGU治療難治性LN的病例分享~
系統性紅斑狼瘡（SLE）是常見的系統性自身免疫性疾病，而腎臟是其最常累及的器官，約50%-70%的SLE患者會出現明顯的腎臟累及 ［1］ 。狼瘡性腎炎（LN）是SLE患者發病和死亡的主要危險因素，其發病與免疫複合物形成、免疫細胞和細胞因子等免疫異常有關。
目前，LN的治療藥物仍然有限，常用藥物包括糖皮質激素、環磷醯胺（CTX）以及多種免疫抑制劑。在這些藥物的治療下，仍有相當一部分患者對此無應答或治療後很快復發，最終仍將發展為慢性腎病（CKD）或終末期腎臟病（ESRD） ［2］ 。
近十多年來，LN的個體化治療已成為主流，隨著新型免疫抑制方案，尤其是多靶點療法的推廣應用，LN的治療緩解率有了顯著提高 ［3］ 。新型小分子改善病情抗風溼藥物（csDMARD）艾拉莫徳（IGU）已被證實在類風溼關節炎（RA）治療中有著良好療效 ［4］ ，而作為一種多靶點、多機制藥物，IGU在探索治療LN的研究中也已初見成效 ［5］ ，有望在更多的自身免疫病中成為藥物治療選擇。本期，我們邀請上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風溼免疫科鮑春德主任團隊的嚴青然醫師來為我們分享有關IGU治療LN的病例分析。
經典病例搶先看
案例1
基本情況：女，39歲
既往病史及主要治療方案：
2001年，被診斷為SLE+LN（III+V型），應用CTX+醋酸潑尼松（Pred）聯合治療，病情完全緩解（CR）；
2002年因脫髮、月經異常而停用CTX，調整治療方案為低劑量Pred+羥氯喹（HCQ）治療，病情達到CR；
2011年12月，LN復發，調整治療方案為來氟米特（LEF）+Pred，未緩解（NR）；
2012年6月，因此前治療方案無效，調整為CTX+Pred，病情NR；
2012年11月，繼續更換治療方案為嗎替麥考酚酯（MMF）+Pred，實現部分緩解（PR）；
2015年因復發換藥，調整為環孢素（Cs）+Pred治療，病情PR；
2017年再次復發。
基線情況：患者無腎臟外受累表現；血常規、肝腎功能、白蛋白正常；紅細胞沉降率（ESR）29 mm/h；24小時尿蛋白1。78 g，血清肌酐（SCr）61 μmol/L；補體C3為0。758，抗雙鏈DNA抗體（anti-dsDNA）69。92 IU/mL；抗核抗體（ANA）1：1280（+）；可溶性抗原（ENA）：抗Sm抗體（+），U1核糖核蛋白（U1RNP）（+），核小體（+）；Pred使用劑量為10 mg/d。
治療方案：2017年1月，開始應用IGU 25 mg bid + Pred 10 mg qd治療，停用Cs；治療開始60周後，IGU劑量調整為25 mg qd。
治療結局：自加用IGU後，尿蛋白快速下降；在調整IGU劑量後，尿蛋白維持幾近為0的水平。
圖1：IGU治療期間，患者1的尿蛋白水平下降
經典病例搶先看
案例2
基本情況：女，44歲
既往病史及主要治療方案：
2012年，被診斷為SLE+LN（III+V型），先後應用CTX+Pred以及MMF+ Pred方案進行治療，病情CR；
2015年10月，LN復發。在MMF+Pred聯合治療下病情未得到緩解，更換為他克莫司（TAC）+Pred，蛋白尿波動曾有下降趨勢，但仍未達到緩解。
基線情況：患者無腎臟外受累表現； 血常規、肝腎功能、白蛋白正常； ESR 44 mm/h； 24小時尿蛋白 4。922 g，SCr 75。5 μmol/L； 補體C3： 0。565，anti-dsDNA 10。86 IU/ml； ANA 1：320（+）； ENA（-）； Pred使用劑量為10 mg/d。
治療方案：2017年7月，開始應用IGU 25 mg bid + Pred 10 mg qd治療，停用TAC。
治療結局：調整為IGU治療後，患者尿蛋白水平快速下降。
圖2：IGU治療期間，患者尿蛋白水平下降
從以上兩個病例中看，LN患者在接受IGU治療後24小時尿蛋白快速下降。但需注意的是，在病例1中，患者使用IGU長期維持治療，病情獲得持續緩解，未出現嚴重不良反應；而在病例2中，患者使用IGU後24小時尿蛋白顯著降低，但出現貧血症狀，醫生建議停用IGU，但患者自述24小時尿蛋白多年未降，仍然堅持繼續服用IGU，最終嚴重貧血而停藥，經過支援治療後貧血完全恢復。
專家簡介
嚴青然醫師
醫學博士，仁濟醫院風溼科主治醫師。
國家自然基金青年專案負責人。
APLAR Young Rheumatologist。
2017年Lupus conference new investigator award獲得者。
上海市“醫苑新星”青年醫生培養計劃成員。
澳大利亞悉尼大學訪問學者。
專家點評
LN是SLE最常見的臟器損傷之一，其複發率高（33%-40%），每次復發都可能促進病情的進展和惡化［3］。對於LN的治療，各大指南均認為其長遠或根本的目標是提高患者及其腎臟的長期生存、減少復發、改善LN相關的生活質量［3，6］。
在臨床對治療方案療效及預後的評估中，24小時尿蛋白是判別治療是否產生臨床應答、是否實現PR（尿蛋白較基線值下降≥50%且定量4h）或CR（尿蛋白定量4h）的重要指標，可用於預測患者與遠期預後［3］。
在傳統免疫抑制劑和激素治療下，部分患者無法達到良好療效且病情反覆。對於這部分難治性LN患者，歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）指南提出應聯合治療，並推薦多靶點治療［6］。
我國《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》也指出，LN的治療應按病理型別進行個體化治療，對於Ⅲ+V型和Ⅳ+V型LN，優先選擇多靶點方案誘導和維持。多靶點方案主要由激素、MMF和TAC組成，可作用於SLE及LN發病的不同環節從而發揮協同作用［3］。但多種藥物聯用在提高療效的同時，也帶來了藥物不良反應及毒性增加的風險。
IGU是一種機制全面的新型免疫調節劑，具有抑制炎症因子和白介素-17（IL-17）/NF-κB訊號通路、抑制B細胞終末分化、調節細胞及體液免疫等作用。其多靶點、多機制的特性，有利於減少疊加用藥，減少合併用藥的不良反應，為難治性LN治療帶來新選擇。
此外，鮑春德教授的最新臨床研究證明了IGU治療難治性LN的有效性［7］。研究佇列中的14例難治性LN患者在接受IGU治療後，24周時的腎臟治療緩解率為92。3%（12/13），其中，38。5%（5/13）的患者達到完全緩解，53。8%（7/13）達到部分緩解。
此次介紹的兩例患者均有長期的糖皮質激素和免疫抑制治療病史，並出現了治療失敗或復發的情況。在應用IGU治療前，患者的24小時尿蛋白>1。0g，接受IGU治療後，停用了其他免疫抑制劑及神經鈣調蛋白抑制劑（CNI），僅聯合小劑量激素，治療的3個月內，其24小時尿蛋白水平快速、顯著地下降（24小時尿蛋白
參考文獻：
［1］Danila MI， Pons-Estel GJ， Zhang J， et al。 Renal damage is the most important predictor of mortality within the damage index： data from LUMINA LXIV， a multiethnic US cohort［J］。 Rheumatology （Oxford）。 2009 May；48（5）：542-5。
［2］Almaani S， Meara A， Rovin BH。 Update on Lupus Nephritis［J］。 Clin J Am Soc Nephrol。 2017 May 8；12（5）：825-835。
［3］中國狼瘡腎炎診斷和治療指南編寫組。 中國狼瘡腎炎診斷和治療指南［J］。 中華醫學雜誌，2019，99（44）：3441-3455。
［4］Hara M， Abe T， Sugawara S， et al。 Efficacy and safety of iguratimod compared with placebo and salazosulfapyridine in active rheumatoid arthritis： a controlled， multicenter， double-blind， parallel-group study［J］。 Mod Rheumatol。 2007；17（1）：1-9。
［5］Kang Y， Yan Q， Fu Q， et al。 Iguratimod as an alternative induction therapy for refractory lupus nephritis： a preliminary investigational study［J］。 Arthritis Res Ther。 2020；22（1）：65。
［6］Fanouriakis A， Kostopoulou M， Cheema K， et al。 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association （EULAR/ERA-EDTA） recommendations for the management of lupus nephritis［J］。 Ann Rheum Dis。 2020 Jun；79（6）：713-723。
［7］Kang Y， Yan Q， Fu Q， et al。 Iguratimod as an alternative induction therapy for refractory lupus nephritis： a preliminary investigational study［J］。 Arthritis Res Ther。 2020 Mar 30；22（1）：65。
【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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