▎藥明康德內容團隊編輯
血友病是一種隱性遺傳性出血性疾病，由於基因突變導致患者體內凝血因子缺乏，分為血友病A——凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，和血友病B——凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。對於血友病患者而言
，輕微受傷就可能會導致難以忍受的疼痛，以及危及生命的出血
。即使接受預防性凝血因子輸注，很多患者仍然不得不謹小慎微，防備不期而至的出血事件的發生。
作為標準治療方式，凝血因子替代治療普遍需要靜脈注射。近年來在FDA獲批的雙特異性抗體療法能夠皮下注射，改善了治療靈活性。然而，這些療法都需要終生定期治療。
幫助患者實現治癒的夢想，還給他們被疾病剝奪的正常生活，基因療法已成為領域前沿熱點。
近日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）
張磊教授
、
楊仁池教授
與華東理工大學
肖嘯教授
團隊合作開展的血友病基因治療研究成果在《柳葉刀-血液學》（The Lancet Haematology）優先線上發表。論文介紹，這是
“中國首個以肝臟靶向腺相關病毒（AAV）為載體的血友病B基因治療臨床研究”
。
這項1期試驗支援了以肝臟靶向AAV為載體的
基因治療藥物（BBM-H901）治療1年後安全，且有效改善FⅨ活性，能夠預防出血事件，並最大限度地減少這些血友病B患者對替代治療的需求
。
截圖來源：The Lancet Haematology
張磊教授、楊仁池教授和肖嘯教授為論文共同通訊作者。中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）薛峰主任醫師、李慧媛副研究員、劉葳副主任醫師及華東理工大學吳俠副教授為論文共同第一作者。
藥明康德團隊特別邀請楊仁池教授解讀這項研究成果。
專家簡介
楊仁池教授
中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）血栓與止血診療中心主任、主任醫師、博士生導師
亞太血友病協會指導委員會成員
中國醫藥教育協會止血與血栓分會副主任委員
中國研究型醫院學會罕見病分會常務理事、血栓與止血專業委員會常務委員
中華醫學會血液學分會委員
中國罕見病聯盟血友病學組主任委員
中國罕見血液病工作組組長
Haemophilia中文版主編、《血栓與止血學》主編
作者解讀
1.對比既往同領域研究，該療法（BBM-H901）的設計以及臨床研究資料展現了怎樣的特點？針對中國患者特徵，有哪些需要關注？
楊仁池教授：
1）這是AAV843（一個經工程化改造的肝臟親和載體）在國際上首次被用於血友病B基因治療臨床研究；2）
在給藥後1周內FIX表達水平即可接近峰值，這在國際同領域研究未見報道
；3）在國際上
首次在給藥前預防性使用了糖皮質激素
。
與歐美人群相比，
中國人群中針對AAV2、AAV5、AAV8等的天然中和抗體發生率要更高，中國血友病患者也是如此。
另外，中國人群
肝炎患病率高
，血友病患者尤其如此。這些都是我們在基因治療臨床實踐中需要關注的。
2.為了避免載體衍生的基因表達下降或喪失，這項研究創新性地將糖皮質激素治療時機從輸注後改為輸注前預防性使用。具體有哪些探索發現和啟示？
楊仁池教授：
預防性使用糖皮質激素明顯減輕了載體相關的肝臟毒性。
透過單細胞測序，我們發現，療效不佳者在給藥第7天時，其細胞免疫反應相關分子已經明顯強於療效較好者。預防性使用糖皮質激素可以
明顯減弱T細胞和抗原遞呈細胞的功能
。這可能也是我們的10例受試者沒有1例發生載體衍生的基因表達完全喪失的原因。
3.透過基因療法治癒血友病，您認為還有哪些未知和挑戰需要解決？
楊仁池教授：
1）目前看來，並非所有血友病患者都適於基因治療，比如兒童患者、肝功能明顯異常者以及對於所採用的載體存在高滴度天然中和抗體者目前就不是合適的目標患者；2）基因療法的可及性也需要關注和改善。
4.您認為未來十年血友病治療領域會迎來哪些變化？能否為我們描繪一幅十年後的場景？
楊仁池教授：
隨著基因治療以及非因子類藥物的上市，血友病治療領域將會發生革命性的變化。
傳統上需要頻繁進行靜脈穿刺的情況將會大大減少。
同時，由於非因子類藥物（尤其是靶向抗凝蛋白的藥物）的廣泛使用，血友病患者發生
血栓
的情況有可能會增多，這是我們必須關注的。
十年後，中國新診斷的血友病患者因反覆關節出血而導致關節殘疾的情況將大大減少，血友病患者的生活質量將顯著提高。
研究論文簡介
既往已有一些試驗顯示，以AAV為載體將FIX基因匯入肝臟能夠實現持續的FIX表達。這項研究中採用的基因療法BBM-H901同樣採用AAV載體，由靶向肝臟的AAV衣殼（AAV843）和經合成的FIX基因序列組成，
透過靜脈給藥將人凝血因子IX（FIX）基因匯入血友病B患者體內，從而提高並長期維持患者體內凝血因子水平，
以期實現“一次給藥、長期有效”的治療及預防出血效果。
這項單中心、單臂、1期臨床試驗在中國醫學科學院血液病醫院開展，研究目的是
探索BBM-H901在增加FIX濃度和減少出血頻率方面的安全性和有效性
。
研究共納入
10例重型/中重型血友病B
（凝血因子活性［FIX：C］
成人患者
。這些患者體內靶向載體衣殼的中和抗體滴度較低（以避免存在抗體的患者無法對基因療法產生響應）。
患者在接受預防性糖皮質激素治療
（以避免基因表達下降或喪失）
1周後，接受了單次BBM-H901輸注
（劑量為5×1012載體基因組/kg體重）。
資料顯示，
治療帶來了快速、穩健和持久的基因表達
：
載體衍生FIX表達在基因治療後
1天內
即可檢測到；
基因治療
1周後
，載體衍生FIX：C凝血因子就達到了平均57。1±20。2 IU/dL；
中位隨訪時間
5周
時，載體衍生FIX：C凝血因子
達到峰值
64。1±22。5 IU/dL；
中位隨訪時間
58周
後，載體衍生FIX：C凝血因子仍然維持在一定水平，達到平均36。9±20。5 IU/dL。
前3例患者分別完成了117周、104周和98周隨訪，FIX：C水平分別為30。5 IU/dL、31。8 IU/dL和38。5 IU/dL。
▲基因治療後患者體內的載體衍生FIX:C水平。（圖片來源：參考資料[1]）
FIX：C的提高也轉化成了明顯的臨床獲益，
減少患者的出血和凝血因子輸注
。患者基因治療前後各項指標顯著改善：
中位
靶關節數
分別
為1.5
（IQR 0。8， 2。3）和；
中位
年化出血率
（ABR）分別為
12
（IQR 7， 41）和；
中位
FIX藥物輸注次數
分別為
53.5次
（IQR 8， 74）和。
▲基因治療前後，患者的靶關節數（D）、年化出血率（E）、FIX藥物輸注次數（F）都顯著減少至0。（圖片來源：參考資料[1]）
該研究也展現了基因治療BBM-H901的安全性。
在隨訪過程中，
沒有觀察到任何3-4級不良事件
。與BBM-H901相關的1-2級不良事件包括髮熱（1例［10%］）和轉氨酶升高（1例［10%］）
。
在整個隨訪期間，
8名
（80%）
患者的ALT
（谷丙轉氨酶）
和AST
（穀草轉氨酶）
水平都低於正常上限
。2名（20%）患者出現ALT和AST升高伴隨FIX：C降低，但仍然分別保持在7 IU/dL和11。8 IU/dL。
此外，未觀察到FIX抑制現象，所有患者在輸注後都產生了針對載體衣殼的抗體。
研究團隊還發現，AST和ALT的升高與FIX：C呈負相關，這提示，更強的細胞免疫可能是基因治療效果不理想的原因。探索性單細胞RNA測序表明，
輸注前預防性使用糖皮質激素，可能透過多種機制抑制細胞對AAV的免疫反應，從而保證基因治療的活性
。
期待未來更長期的隨訪資料，能帶來長期臨床益處的證據。