甲狀腺相關性眼病（TAO）是以眼球后及眶周眼組織的浸潤性病變為特徵的器官特異自身免疫性疾病，是甲狀腺疾病最常見的甲狀腺外表現之一。TAO多見於Graves病（GD）患者，又被稱為Graves眼病（GO），也可見於少數橋本甲狀腺炎患者和甲狀腺功能正常者。
TAO的發病率、臨床表現
1.流行病學調查
TAO是發病率最高的成人眼眶疾病。
在人群中的發病率約為42/100萬，在GD患者中的發病率約為25%，可在任何年齡段發病，尤其好發於40-60歲女性。TAO病變主要累及眼眶脂肪和眼外肌，會導致眼球突出、眼臉退縮、眼瞼水腫、上瞼遲落、眼球運動受限、暴露性角膜炎及壓迫性視神經病變等一系列的臨床表現，嚴重影響患者的面部容貌，並有約5%的患者出現視力受損，因此，TAO的治療需要兼顧心理健康和生理健康。
2.TAO患者的臨床表現
TAO依據眼部表現可分為單純性（非浸潤性）突眼和浸潤性突眼。
單純性突眼主要表現為眼球輕度突出、眼裂增寬和瞬目減少。浸潤性突眼表現為眼球突出明顯，患者常有眼球脹痛、眼內異物感、畏光、流淚、複視、斜視和視力下降，且查體可見眼瞼腫脹、結膜充血水腫、眼球運動受限和凝視。嚴重者可見眼瞼閉合不全、角膜外露引起角膜潰瘍，甚至失明。
TAO患者是否存在視神經病變與眼球突出無關，視神經受累可表現為視力下降、色覺障礙和視野缺損，眼底檢查可見視盤水腫、視盤蒼白和脈絡膜褶皺。TAO 可呈單眼患病，可雙眼先後發病，也可同時累及雙眼。
TAO的診斷與嚴重程度判斷
1.Bartley診斷標準
TAO的診斷使用最多的是Bartley診斷標準。
患者出現眼瞼退縮
若患者出現眼瞼退縮，只要合併以下體徵或檢查證據之一，即可做出TAO診斷：
甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH 水平下降；
眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；
眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增大；
視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。
患者無眼瞼退縮
若無眼瞼退縮，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體徵之一，可做出TAO診斷，如眼球突出、眼外肌受累或視神經功能障礙，並排除其他眼病引起的類似體徵。同時，實驗室和影像學輔助檢查對TAO的診斷具有重要價值。
2.嚴重程度和型別判斷
評判TAO的嚴重程度目前有兩種方法，一種是NOSPECS分級，另外一種是EUGOGO評估標準，嚴重程度評估對TAO的治療和緊急轉診具有重要意義。
NOSPECS分級：
見表8-4。
EUGOGO評估標準：
見表8-5。
CAS評分：
CAS評分（Clinical ActivityScore）可以判斷TAO的活動性，對TAO的臨床診治具有重要指導作用（表8-6）。CAS評分大於3分為TAO活動，積分越多，活動性越高。
表8-4 NOSPECS分級
表8-5 EUGOGO評估標準
表8-6 CAS評分
TAO治療之「輕度TAO」的治療
大多數輕度或非活動期的TAO無須治療，隨著甲狀腺功能的穩定，TAO可自行好轉。
依據嚴重程度，TAO的治療方法可分為一般措施、藥物治療、球后照射和手術治療。
一般措施常用於輕度TAO的治療，並定期進行隨訪，包括：
戒菸；
維持甲狀腺功能正常；
其他措施，包括人工淚液、佩戴墨鏡和高枕臥位；
部分輕度TAO患者可透過補硒改善症狀。
輕度TAO患者的生活質量如受到明顯影響，應當按照中-重度TAO處理，若處於非活動期可採取手術治療。
硒的使用：
輕度TAO患者透過控制風險因素、維持正常的甲狀腺功能、區域性治療和硒的使用可以達到很好的治療效果。
一項大型、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了補充硒製劑對輕度TAO患者的影響。患者被隨機分配接受亞硒酸鈉（每天2次，每次100ug，相當於每天93。6ug元素硒）或安慰劑治療6個月。主要結局是治療6個月時生活質量評分（quality of life，QoL）的變化和總體眼部受累情況。與安慰劑組相比，硒製劑組可明顯改善生活質量（P ＜0。001），減少眼部受累情況（P=0。01），且在停用硒製劑後的12個月內仍保持改善。
此外，硒製劑組TAO病情惡化的發生率更低（P＜0。001），以上結果提示輕度TAO患者接受硒治療可以顯著改善生活質量，減少眼部受累，並減緩疾病的進展。
TAO治療之「中重度TAO」的治療
1.糖皮質激素治療
糖皮質激素是中重度活動性TAO的首選治療方法，它具有抗炎和免疫調節作用，對TAO的治療快速且有效，療效為63%～77%，還可以預防放射性碘治療GD誘發的TAO。
糖皮質激素的給藥途徑包括口服、靜脈注射、球后和結膜下給藥，但球后和結膜下給藥不良反應大且療效欠佳，故採用較為少見。2016年EUGOGO指南推薦的糖皮質激素治療方案大部分患者可採用：
甲潑尼龍0.5g，每週1次×6周+0.25g，每週1次×6周（累積劑量4.5g），病情嚴重者可適當增加劑量：
甲潑尼龍0。75g，每週1次×6周+0。5g，每週1次×6周（累積劑量7。5g），糖皮質激素靜脈衝擊治療累積劑量不應超過8。0g。
治療期間檢測患者肝酶、血糖和血壓水平，預防激素使用的不良反應，如消化性潰瘍、骨質疏鬆等。
糖皮質激素治療對於病毒性肝炎、嚴重肝功能異常、嚴重心血管疾病或精神疾病的TAO患者禁止使用。
2.球后照射治療
激素治療無效的TAO患者，並伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經壓迫徵象者可考慮球后照射。球后照射具有非特異性的抗炎作用，可減少GAG的產生和淋巴細胞的浸潤，改善眼球運動功能。2016年EUGOGO指南推薦連續2周內單眼給予10次放療，每次2Gy，或者連續20周內每週給予1次放療，每次1Gy。
球后照射的不良反應主要包括早發性白內障、輻射性視網膜病變和輻射性視神經病變，且糖尿病視網膜病變和具有潛在病變風險的患者為不考慮球后照射治療方法。
3.免疫治療藥物
對於較為嚴重的TAO患者，常規療法無法逆轉疾病的發生發展，除了應用糖皮質激素外，免疫治療是更好的選擇。有時單獨使用免疫治療藥物即有效果，有時免疫治療藥物需要與眼眶放射或甲狀腺切除手術聯合使用，以達到更好的療效，以下介紹幾種相對成熟的免疫治療藥物。
環孢素：
是常用的免疫抑制藥，可改善TAO眼部不適及充血癥狀，並可與激素類藥物聯用並減少激素的使用劑量，但對恢復眼外肌功能和改善突眼的效果不明顯。
利妥昔單抗（rituximab）：
是一種人源化的嵌合單克隆抗體，可與B淋巴細胞膜上的CD20特異性結合，抑制B淋巴細胞的功能。CD20誘導B淋巴細胞前體到成熟B淋巴細胞的過渡，是B細胞成熟過程中的必須膜蛋白。利妥昔單抗可以抑制B細胞的抗體生成，降低B細胞的抗原呈遞和促炎因子分泌能力。利妥昔單抗已被臨床用於非霍奇金性B細胞淋巴瘤、類風溼關節炎和血管炎的治療，併發揮積極的抗炎作用。儘管，利妥昔單抗可有效抑制炎症性疾病，但它被用於TAO的治療還存在爭議，且它的不良反應和不良反應不容被忽視。所以，仍需要更多的研究證實利妥昔單抗對TAO的作用，以確定其在TAO治療中的地位。
託珠單抗（tocilizumab）：
是針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，被用於治療類風溼關節炎。活動性TAO存在Th1 細胞浸潤和IL-6 表達升高，導致GAG的生成和脂肪組織的增加。研究發現，託珠單抗可緩解TAO的CAS評分，降低TAO的嚴重程度。
阿達木單抗（adalimumab）：
是TNFα的重組人源化單克隆抗體，可顯著減少IL-6 和TNFα的產生，抑制這些炎症因子對成纖維細胞的刺激作用。
替普羅單抗（teprotumumab）：
是可用於TAO治療的IGF-1R單抗，且可以透過阻斷IGF-1R的活化抑制與TSHR訊號的相互作用。在TAO治療領域發現，替普羅單抗可降低患者的CAS評分，且不良反應和不良反應少於利妥昔單抗。
4.手術治療
對一般措施和藥物治療效果不明顯或視覺功能迅速惡化迅速的患者，應立即行手術治療。手術方式包括眼眶減壓手術、斜視矯正手術及眼瞼手術。
眼眶減壓手術主要目的是擴大骨性眶及去除脂肪以降低眼球突出度、眶內壓、改善眶周水腫和眼瞼攣縮。眼眶減壓手術的常見併發症為複視和眼位偏移。
斜視矯正手術可以恢復第一眼位融合、避免向下注視時出現複視，同時行結膜後退術可維持肌肉接觸弧，避免減弱肌肉後退術效果。
眼瞼手術包括上瞼手術和下瞼手術，上瞼手術透過注射肉毒桿菌毒素或上瞼延長術糾正上瞼下垂，下瞼手術通常需要合適的墊片，材料較難獲取。TAO的手術治療不僅可以緩解症狀，對患者容貌及心理健康也有積極的影響。
注：本文內容節選自由寧光院士主審，趙家軍教授、彭永德教授主編的醫學著作——
《系統內分泌學》
（中國科學技術出版社）。