近期，一款叫做倍利妥（貝林妥歐單抗，英文商品名Blincyto）的白血病新藥在國內正式上市，已經在各大城市的醫院或藥房開始供藥。
這是全球首個靶向CD3和CD19的雙特異性抗體藥物，此前，2020年12月3日，貝林妥歐單抗獲得國家藥監局批准上市，用於治療成人復發或難治性
前體
B細胞急性淋巴細胞白血病
（ALL）。
1
貝林妥歐單抗的神功能：“雙面膠”是個啥？
因為有單身的人，所以就有光棍節。有人不願意過關棍節，所以想脫單。
抗癌藥物裡也有單抗，為了提高抗癌的活性，所以就有了雙抗。
單抗，是“單克隆抗體”的簡稱，指的是產生這抗體的細胞，都來自同一個原始細胞。雙抗，是“雙特異性抗體”的簡稱，是透過基因和蛋白質工程的技術，讓兩個單抗脫了單，成了雙。
比如說貝林妥歐，就是一個CD19的單抗和一個CD3的單抗融合而成。製造雙抗的方式有很多種，在設計製造貝林妥歐的時候，科學家只是選取了抗體上的抗原結合區，透過基因工程的手段，把兩個抗體的抗原結合區連線到了一起。（雖然貝林妥歐是一個“雙特異性抗體”，但是通常還是被稱為單抗。）
為什麼非要把這兩個抗體搞在一起？
CD19是B細胞表面的一個常見蛋白，在很多源自B細胞的腫瘤細胞上，就有CD19，所以CD19也就成了治療這些腫瘤細胞的靶點。而CD3，則是T細胞表面一個有重要功能的蛋白。
所以，貝林妥歐就有了同時結合CD19和CD3的功能，就像是一塊“雙面膠”，左邊粘住了T細胞，右邊粘住了癌細胞。這種型別的分子，也有了一個名字：雙特異性T細胞銜接器（Bispecific T cell Engager），英文簡稱BiTE。
BiTE，有“咬”的意思，所以CD19和CD3單抗脫了單，成了雙面膠，就是靠“咬”，硬生生地把T細胞和癌細胞拉在一起。
原來以為兩個單抗脫了單，成了雙，事就完了，沒想到竟然還搶了紅娘的劇本，牽起了紅線，讓T細胞和癌細胞走到了一起。
不過，很多“在一起”，結局都是悲劇。
T細胞和癌細胞近距離親密接觸之後，命運各自有所不同：T細胞卻被激活了，癌細胞卻消亡了。
CD3就像是T細胞上啟用鍵，被“雙面膠”咬住之後， T細胞就被激活了。T細胞透過分泌穿孔素（“暗器”）在癌細胞的細胞膜上穿孔，再透過分泌的顆粒酶來殺死癌細胞。但是，這需要距離靠得近，效果才能發揮好，如果太遠了，暗器就會失去了準頭。有了雙面膠之後，T細胞能穩穩地貼在癌細胞上，閉著眼睛也能把癌細胞殺死。
貝林妥歐導演的這場悲劇，對於癌症患者來說，卻是喜劇。
2
貝林妥歐單抗的臨床效果
以上是不嚴肅的科普劇本。作為嚴肅的科普，要說一個藥有沒有用，一定要說一說臨床研究資料。
2014年，貝林妥歐成為全球首個獲得批准的BiTE。貝林妥歐最先獲得FDA批准的適應證，是“費城染色體陰性（Ph-）的複發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）”，
這是一種不太常見的ALL，癌細胞源自“前體B細胞”，所以表面有CD19。但為什麼是“費城染色體陰性”患者才能用？因為這些患者無法使用伊馬替尼等靶向藥，急需新的治療性藥物。
支援貝林妥歐獲得批准的關鍵性臨床試驗，是一個多中心的單臂試驗，共有185名成年人患者，全都接受了貝林妥歐治療。試驗結果表明，32％的患者在治療後達到完全緩解，身體裡已經查不到癌細胞，緩解期中位數時間為6。7個月。
貝林妥歐的首次批准，是透過加速審批通道獲得的，還需要在隨後的臨床試驗中驗證臨床獲益。貝林妥歐治療後患者獲得的完全緩解，是否最終能轉化成
總生存
（OS）的獲益？畢竟對於癌症患者來說，OS獲益才是治療有效的“金標準”。
隨後完成的3期臨床試驗（TOWER臨床研究）回答了這個問題［1］。貝林妥歐沒有讓人失望，與化療相比，貝林妥歐治療組的
總生存
（中位數， mOS）顯著提高了（
7.7個月 vs. 4.0個月
），死亡風險減少29%（HR 0。71， 95% CI 0。55 - 0。93； P = 0。01）。
值得一提的是，其他的臨床試驗表明，貝林妥歐對費城染色體陽性（Ph+）的患者也有效，因此在2017年貝林妥歐獲得FDA完全批准的時候，適應證修改為“成人和兒童的複發性或難治性前體B細胞ALL”，不再受限於費城染色體的狀態。
2018年3月，貝林妥歐獲得新適應症的批准，用於治療首次或第二次完全緩解後有微小殘留病變（MRD）的B細胞前體ALL（MRD大於或等於0。1％， 成人和兒童）。
對於血液/骨髓系統腫瘤患者，在治療之後，即便常規檢查達到了完全緩解，但如果採用更高靈敏度的檢測，還是可能查出極少量癌細胞，這就是MRD。這些殘留的癌細胞會導致患者病情的復發。因此，治療的最高標準，不是達到一般的完全緩解，而是要MRD也需要達標。
在臨床試驗中，對於接受經一線、二線治療達到完全緩解，但仍有微小殘留病變的患者，繼續使用貝林妥歐進行了治療。5年隨訪發現，
使用貝林妥歐治療後，患者mOS為36.5個月
，其中78%的患者在用藥一個週期後MRD轉陰（低於檢測靈敏度閾值，
而這些MRD轉陰的患者mOS也更長，達到了38.9個月
［2］。
對於新診斷的Ph+ALL患者，如果使用貝林妥歐與達沙替尼（第二代酪氨酸激酶抑制劑）聯合治療，
完全緩解率可以達到98%！
在18個月的隨訪時間內，患者總生存率和無疾病生存率高達95%和88%
［3］。這為Ph+新診斷患者探索出了一條無化療的新路徑。
3
貝林妥歐單抗曲折的誕生歷程：差點兒被拋棄
2020年，貝林妥歐的全球銷售額達到 3。79 億美元。不管作為紅娘還是抗癌藥物，貝林妥歐都是成功的。
但是，這麼一個成功的“雙面膠”，當年卻差點就被放棄了。
2001年，在使用貝林妥歐治療淋巴瘤的1期臨床試驗中，不但看不到抗癌效果，而且發現患者在治療中出現了神經毒性［4］！
這是怎麼回事呢？
在脫單的過程中，抗體的Fc結構被刪節掉了，這樣使得 “雙面膠”的分子量較小，可以增加滲透性。
也正是因為這個操作，貝林妥歐在人體內的半衰期只有2小時，也就是說，每過2小時，體內的貝林妥歐就會減少一半。要維持藥物的活性濃度，有兩個辦法：或者每次大劑量注射，按照一定的時間頻率反覆注射；或者採取打點滴的方式，低劑量、連續輸液。
可能因為病理的原因，也可能因為治療所致，患者的血腦屏障通透性會增強，如果一次注射的劑量太大，就會有較大量的抗體分子進入中樞神經系統（CNS），與CD19陽性的細胞結合，釋放細胞因子，造成神經毒性 ［5］。
在早期臨床試驗中，貝林妥歐是每天注射一次，每次需要注射的劑量很大，導致副作用太明顯。
意識到問題的癥結之後，臨床方案獲得了修改，變成了目前打點滴的方式，透過使用輸液泵，以恆定流速連續靜脈輸注給藥。這樣，“雙面膠”就變成了涓涓細流，源源不斷地進入人體，而不是像鄭州的暴雨那樣，一下子灌入。
注射方式的問題解決了，但是要注射多久呢？
在貝林妥歐注射到患者體內後，如果檢查血液迴圈系統裡的T細胞數量，就會發現一個奇怪的事情：T細胞數量減少了！
當然，這不是因為T細胞真的減少了，
而是因為T細胞都被調動起來，奔赴到腫瘤組織，
所以在血迴圈系統裡看不到了。這應該是個好事，但卻帶來了一個問題：癌細胞需要一個一個地幹掉，如果T細胞餘額不足，不能源源不斷地奔赴癌組織，但癌細胞又在不停地增殖，此消彼長，那抗癌的效果也還是不行。
好在堅持注射貝林妥歐之後，T細胞的數量會逐漸增長，在18天左右達到峰值。所以，目前貝林妥歐的一個治療週期是28天，需要連續輸液給藥。
在歐美，藥價與住院的費用是非常昂貴的，如果患者需要住院28天，治療成本就會太高。而目前貝林妥歐單抗可以使用非常簡易的輸液泵，在第一個週期的治療中，患者只需要在頭9天住院，確認沒有安全性問題，此後便可自行在家治療；在第二個週期的治療中，患者也只需要在頭2天住院。
如今貝林妥歐在中國正式上市了，相比早前曾公佈的掛網價格，最新調整後的價格大幅降低為12900元/劑，對於一個體重45公斤以上的成人來說，一個療程費用約為29萬元，相比之下，其在美國每個療程需要高達8。9萬美金（摺合57。5萬人民幣）。也就是說，只需要半價，中國的患者就可以用上這款新藥。
抗癌不容易，做抗癌新藥也不容易。每一個光鮮靚麗的抗癌藥物，都走過了曲折的道路。
“雙面膠”也不例外。
參考文獻：
［1］ H。 Kantarjian， et al。 Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia， The New England journal of medicine 376（9） （2017） 836-847。
［2］ N。 G kbuget， et al。 Blinatumomab forminimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia， Blood 131（14） （2018） 1522-1531。
［3］ R。 Foà， et al。 Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults， New England Journal of Medicine 383（17） （2020） 1613-1623。
［4］ K。 Dhingra， ‘Industry corner： perspectives and controversies’： a new series in Annals of Oncology， Annals of Oncology 26（7） （2015） 1279。
［5］ T。 Jain， M。R。 Litzow， Management of toxicities associated with novel immunotherapy agents inacute lymphoblastic leukemia， Therapeutic Advances in Hematology 11 （2020）2040620719899897。