開藥時，一些精神科醫生不一定會考慮「受體佔有率」這一因素，經常簡單地認為：使用低劑量時，「藥勁」會比較弱；使用較高劑量時，療效理所當然會強一些。
然而，這一觀點經常是不準確的。醫務人員需要理解受體佔有率與藥物效應之間的關係，以實現更合理的用藥。
概述
一般而言，使用某種神經遞質受體的拮抗劑時，目標受體佔有率必須達到至少65%-70%，該藥才能起效。如果靶點是突觸後受體，如當前抗精神病藥的主要靶點——多巴胺D2受體，這一點是相當確鑿的。
與之類似，儘管抗抑鬱藥五花八門，療效也不盡相同，但若想起效，突觸前轉運蛋白的佔有率一般也需要達到65%-80%，包括5-HT轉運體及NE轉運體。
圖1 拮抗劑類藥物受體佔有率與臨床療效模型
（Rif S。 El-Mallakh， 2018）
拮抗劑類藥物，如常用的第二代抗精神病藥，其受體佔有率與臨床平均療效模型如圖1。我們可以得到兩個預測性的結論：
1。 使用低劑量的藥物時，受體佔有率可能低於50%。此時不僅僅是療效不佳的問題，基本可以視為無效。
2。 使用很高劑量的藥物時，受體佔有率可能高於90%。此時並不能帶來額外的療效獲益，還可能帶來額外的副作用，如錐體外系反應及高催乳素血癥。
圖2 激動劑類藥物受體佔有率與臨床療效模型
（Rif S。 El-Mallakh， 2018）
另一方面，激動劑類藥物，如苯二氮 類藥物及阿片類藥物，總體呈現連續的量效關係，如圖2。此類藥物滴定加量很有必要，且不同個體的最低有效劑量差別很大，本文對此不做詳細探討。
最低有效劑量
如上所述，透過阻斷神經遞質受體發揮療效時，受體佔有率應達到65%-80%。因此，所謂的「最低有效劑量」通常即為藥物在一般個體中達到65%-80%目標受體佔有率時的劑量。
例如，對於一般個體，常用第二代抗精神病藥的最低有效劑量如表1。在此劑量下，抗精神病藥可實現65%-70%的突觸後D2受體佔有率，且已經得到正電子發射計算機斷層顯像（PET）的確認。
表1 常用第二代抗精神病藥的最低有效劑量
（Rif S。 El-Mallakh， 2018）
與之類似，對於一般個體，5-HT再攝取抑制劑（SRI）的最低有效劑量如表2。安慰劑對照研究中，相比於安慰劑，低於此劑量難以為患者提供獲益。
（點選看大圖）
表2 常用5-HT再攝取抑制劑的最低有效劑量
（Rif S。 El-Mallakh， 2018）
然而，有兩種特殊情況需要注意：
1。 受體部分激動劑。基於此類藥物的內在激動活性及臨床目的，醫生可能需要以不同的受體佔有率指導目標劑量。
例如，阿立哌唑在低劑量下主要發揮多巴胺受體激動作用，而在較高劑量下則發揮多巴胺受體拮抗效應。與拮抗劑類抗精神病藥只需要65%-70%的受體佔有率不同，阿立哌唑需達到90%-95%。鑑於阿立哌唑的內在激動活性約為30%（即與D2受體結合時，其效應為多巴胺「本尊」的30%左右），結合90%左右的受體並將內源性多巴胺替換下來，有助於實現平衡的抗精神病狀態。
臨床中，此類藥物同樣顯示出「最低有效劑量足以帶來最大療效」的現象；即便受體佔有率超過90%，也不至於引發顯著的類帕金森症。
2。 與D2受體親和力較低的抗精神病藥，如氯氮平和喹硫平。這些藥物一般只能在很短的時間內實現足夠的D2受體佔有率，但證據顯示，長時間維持≥65%的受體佔有率或或許並非控制精神病性症狀所必需。相比於其他抗精神病藥如利培酮和奧氮平，氯氮平可能還存在邊緣系統及皮質（相比於紋狀體）的特異性D2受體選擇性，但這一點尚存爭議。
事實上，某些D2受體親和力較低的抗精神病藥的療效並不可靠（unreliable），甚至是在採用對照及盲法設計的研究中。例如一項為期6周、納入多達565名患者（333人完成研究）的大規模隨機雙盲安慰劑對照研究中，喹硫平的療效並不顯著優於安慰劑。此類藥物的機制尚未得到完全闡明。
四兩撥千斤
藥物反應閾值現象的一個有趣特徵在於，一旦達到了最低有效劑量，即獲得了最大療效。換言之，繼續加量除了徒增不良反應風險，通常不會帶來額外的顯著獲益。這一點已經在使用不同固定劑量的研究中得到了證實：相比於低劑量組，高劑量組的治療有效率並無優勢。因此，最低有效劑量及最大療效是同時實現的。
例如，針對利培酮的早期研究顯示，6mg/d的抗精神病療效與16mg/d相當。與之類似，魯拉西酮40mg/d可實現大約65%的D2受體佔有率，加量至120mg/d對於控制精神分裂症患者的精神病性症狀並不能帶來額外獲益。部分激動劑也存在類似現象，即較低與過高劑量的治療有效率無顯著差異。
讀到這裡，很多醫生會有不同意見：
「我不關心研究是怎麼說的，反正我親眼見過一些病人，使勁往上加量就好了。」
造成這一現象的原因有很多。例如，個別患者存在某些特殊基因型，導致其對一般的治療模式難以產生反應；因此，藥物劑量對於治療反應的預測效力遠不如血藥濃度。對於一些患者，藥物劑量可以預測受體佔有率及轉歸；但對於另一些患者，基因型導致這一相關性變得不那麼可靠。
例如，CYP2D6超快代謝型個體在使用常規劑量的利培酮時，可能會因為無效而停藥，或需要更高劑量及更長時間才能起效。與之類似，大量吸菸者在使用經CYP1A2代謝的抗精神病藥時可能也需要加量，如氯氮平和奧氮平。
此外，醫生在臨床中還可能會注意到，藥物仍處於低劑量時，患者的心境、睡眠、食慾或其他一些症狀已經開始改善；在加至較高劑量時，精神病性症狀或躁狂開始跟進改善。這一現象與參與受體的不同有關。例如，使用固定劑量喹硫平治療雙相抑鬱時，300mg/d或600mg/d的療效類似，高劑量並無額外獲益。與之類似，一項使用靈活劑量魯拉西酮治療雙相抑鬱的研究中，平均劑量34mg/d（20-60mg/d）與平均劑量83mg/d（80-120mg/d）在改善抑鬱症狀方面無顯著差異，抑鬱評定量表減分15。4分，效應量0。51。
對於這兩種藥物而言，相對較低的劑量已足以抗抑鬱，而抗精神病則一般需要更高的劑量。另外隨著劑量的增加，魯拉西酮抗激越（而非抗精神病）的療效也得以改善，提示在加量過程中，其他一些受體也參與到治療中來，進而帶來不同類群症狀的改善。
臨床啟示
對於臨床而言，上文提到的一般性規律的啟示較為明確——瞭解最低有效劑量的概念，包括治療抑鬱、精神病或躁狂時的不同狀況，有助於醫生確定目標劑量。如果在一般意義上的低劑量時，患者已出現明確的病情改善，那麼繼續加量或許並非必需；此時醫生需要評估較前改善的具體症狀，潛在藥物相互作用，以及患者代謝通路的異乎常人之處。在最低有效劑量的基礎上繼續加量需謹慎，應分析患者症狀的改善及副作用情況；這一過程需要持有懷疑精神，如果未發現額外的治療獲益，也應樂於減量。
總之，留意受體-症狀的相互作用有助於改善絕大部分患者的治療反應，並降低副作用的風險，但個別患者也可能需要個別分析。
文獻索引：Rif S。 El-Mallakh。 Receptor occupancy and drug response： Understanding the relationship。 Current Psychiatry。 2018 September；17（9）：8-13。