據柳葉刀最新研究結果顯示，全球有32。5%的人為當前飲酒者，也就是全球有24億人飲酒，其中女性約佔25%，男性約佔39%，而
中國是全球飲酒致死最多的國家，每年有70.9萬死於飲酒。
儘管在一小部分癌症患者中免疫治療取得了巨大成功，但大多數結直腸癌患者對程式性細胞死亡受體1阻斷免疫治療均無反應。迫切需要醫療，以闡明癌細胞如何逃避免疫反應，並開發出新穎的方法來增強免疫檢查點抑制劑的功效。
近期，中山大學符立梧團隊在Advanced Science發表題為“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression”的研究論文，該研究發現酒精可在體內和體外誘導CRC細胞的程式性細胞死亡受體1的配體1（PD-L1）表達。該研究表明，暴露於酒精會誘導醛脫氫酶2（ALDH2）的表達，這是一種參與酒精代謝的關鍵酶，並且在鼠CRC模型和患者中淋巴細胞浸潤水平較低。
有趣的是，CRC患者的腫瘤組織中ALDH2和PD-L1蛋白表達呈正相關。從機制上講，ALDH2透過與PD-L1的細胞內部分發生物理相互作用並抑制由E3泛素連線酶Speckle型POZ蛋白介導的蛋白酶體依賴性降解來穩定PD-L1蛋白的表達。重要的是，抑制ALDH2會降低CRC細胞中的PD-L1蛋白並促進腫瘤浸潤性T細胞的浸潤，據推測可在小鼠CT26 CRC模型中顯著增強抗PD-1抗體的功效。這些發現突顯了ALDH2在促進酒精介導的腫瘤逃脫免疫監測和促進腫瘤進展方面所起的關鍵作用。
研究成果（圖源：Advanced Science）
流行病學證據表明，酗酒是結直腸癌（CRC）的最重要危險因素之一。
過量飲酒與免疫抑制有關，從而消除了針對腫瘤形成的免疫監視。據報道，酒精會損害T細胞的功能和活化，並誘導T細胞凋亡。但是，酒精介導T細胞功能障礙以促進CRC免疫逃逸的確切機制尚不清楚。
程式性細胞死亡受體1（PD-1）是駐留在腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）表面上的關鍵抑制受體，當與腫瘤細胞中表達的主要配體PD-1 L1結合時，將促進T細胞衰竭並鈍化免疫反應。抗PD-1/抗PD-1 L1免疫檢查點封鎖療法透過與TILs上的抑制性PD-1受體或者是腫瘤細胞的PD-1 L1結合而破壞了PD-1/PD-1L的相互作用，並重新啟用抗腫瘤T細胞介導的細胞毒性。近年來，PD-1/PD-1L免疫檢查點抑制劑已被美國食品藥品監督管理局批准用於治療CRC患者。
儘管PD-1/PD-L1阻斷免疫療法在一小部分癌症患者中取得了巨大的成功，但許多患者仍然沒有反應，而另一些患者由於適應性耐藥而最終復發。為此，PD-L1在CRC中的過表達與免疫逃逸和不良預後有關。為了充分發揮抗PD免疫療法的潛力，已經進行了深入研究，闡明瞭這些從頭和適應性耐藥的潛在機制，並確定了新策略。但是，對於CRC中PD-L1調控的機制知之甚少。
據報道PD-L1在口腔鱗狀細胞癌中的表達與飲酒有關，但該機制尚不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是參與酒精代謝的關鍵酶，它還將有毒的乙醛轉化為乙酸鹽。最近一項分析116例黑素瘤腫瘤的研究資料表明，ALDH2的高表達與良好的免疫治療反應有關。有趣的是，據報道，飲酒會誘導ALDH2在腫瘤組織中的高表達。
在本研究中，酒精被證明可誘導CRC細胞中PD-L1表達。酒精暴露後，攜帶CRC腫瘤的小鼠對抗PD-1治療表現出更高的反應。還發現飲酒可在CRC患者的小鼠和腫瘤組織中誘導ALDH2表達。此外，發現ALDH2可以促進PD-L1蛋白的穩定性。重要的是，已證明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1檢查點抑制劑的組合可增強效應免疫細胞的抗腫瘤活性。總而言之，研究結果表明，飲酒可以誘導ALDH2並隨後上調CRC中的PD-L1表達，從而使其免受免疫監視。另外，ALDH2的抑制與抗PD-1療法的結合可被用作增強CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻斷治療的新策略。
綜上所述，雖然大量證據顯示不喝酒對健康有益，但就算鐵證如山也依舊無法阻擋大量喝酒愛好者！與喝酒副作用相比，哪怕喝酒有一點正面作用，都是弊大於利。真的控制不住的話，那就一定要注意了：如果從不飲酒可以繼續保持；如果有飲酒習慣，那請保持規律適度的量。
總之，酒這個東西，能不喝就不要喝，少喝也傷身。從今天開始，為了自己的健康，大家盡力做到“滴酒不沾”吧，珍愛生命，遠離酒精。
排版|喬維鈞
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參考資料：
［1］Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol-Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD-L1 Expression，Doi：10。1002/advs。202003404