豬豬渾身都是寶，賣得萌、煮著香還能治病！
撰文 | 燕小六
57歲的大衛·貝內特（David Bennett）完成了一次“實驗性”心臟移植手術。
為其捐獻心臟的，是一頭1歲大、重240磅的“基因修飾”豬。
基因修飾是使用分子生物學技術，去除動物基因中易引起排異反應的部分，使移植的動物器官能與人體相容並長期存活。
執行該手術的美國馬里蘭大學醫學中心（以下簡稱UMMC）官宣，這是全球首例人移植轉基因豬心手術。
當地時間1月10日，術後第3天。UMMC心臟移植專案主任巴特利·格里菲斯醫生（Bartley Griffith）表示，貝內特仍需體外膜肺氧合（ECMO），替代一部分心臟泵血功能，但總體情況穩定、良好，沒有發生超急性免疫反應。
圖片來源於University of Maryland Medical Center
“要麼死，要麼移植豬心。”UMMC新聞稿顯示，術前1天，貝內特稱非常清楚自己的狀態。
他表示，自己曾接受過豬瓣膜移植，最愛吃的食物就是培根。“這是一次豪賭，也是我活下去的最後選擇。”“但如果可以，還是希望移植一顆人類的心臟。”
貝內特因患複雜性遺傳性心臟病，致終末期心衰。2020年10月，其身體狀況突然惡化，因危及生命的心律失常入院。
他的治療方案制定艱難。包括UMMC在內，多家美國移植中心評估認為，貝內特的心律失常嚴重，不適合植入人工心臟。但其基礎情況又沒資格進入器官移植等候名單。
大衛·貝內特（David Bennett，右）和醫療團隊合影。/University of Maryland Medical Center
即使進了名單，貝內特能及時等到器官的機會，也很低。
根據美國器官共享聯合網路（UNOS）統計，2021年，約有41354名美國人接受器官移植，其中有3，800多例屬心臟移植。
20：1——這是全球急需器官移植的患者數量，與所捐獻器官數量的比值。“20”還不包括那些靠藥物維持能拖日子、但終究要移植的患者們。
根據美國政府資料，每天約有17人在等待器官中離世。
UMMC提出“另一種可能”：異種器官移植，使用動物器官完成救命手術。
豬心臟在儲存和移植過程中，必須使用特殊溶液灌注，才能保證活性。/University of Maryland Medical Center
BBC報道，異種器官移植最早或可追溯到1682年。
當時，荷蘭外科醫生喬布·簡斯祖·範·米克倫（Job Janszoon van Meekeren）稱，自己修復一名士兵的頭骨時，用了一片狗骨頭碎片。教會聞訊後要求其立刻取出，但發現傷口已經癒合。
這名士兵的後續情況暫未可知。但全球醫學科學家對異種移植的探索，從未停止。
20世紀至今，有不少相關的手術報告。
1905年，法國完成世界首例兔腎薄片人體移植手術。受體是一名腎功能衰竭患兒。術後16天，患兒死於排異反應引發的肺部感染。
次年，還是在法國，一隻豬的腎臟和一隻山羊的肝臟，被分別移植到兩名女性患者體內。兩人在術後不久死亡，死因是服用免疫抑制藥物致嚴重感染。
1984年、1992年，醫生們分別用狒狒的心臟、肝臟進行人體移植。術後數週內，病患死於排異反應。
2003年，異種移植進入新階段。美國Revivicor公司創造性地在克隆豬身上，進行基因修飾，培育出第一代“醫用豬”。這被美國《發現》雜誌列為當年百項重大科學發現之一。
Revivicor這個名字可能不為人熟知，但其前身PPL Therapeutics生物技術公司聲名顯赫——全球第一隻克隆羊“多莉”的創造者。
Revivicor公司於2020年12月提供的一隻基因修飾豬照片。該司未宣告照片拍攝時間。/AP
問題來了：為啥Revivicor公司選擇偶蹄目豬做研究，但放棄在物種、生理解剖等方面，和人類相似的猩猩、狒狒等靈長目動物？
Revivicor公司分析指出，因為“二師兄”好用。
豬和人在食性、代謝水平等方面接近，體溫、心率近似。一些豬器官的“效能引數”也和人類相近。比如，豬心與人類心臟的大小差不多，管道分佈和動力輸出也類似。
此外，靈長目動物的世代間隙長。尤其是猩猩和狒狒，10年一代，一胎一仔，飼養成本高。而豬是一養一窩，一年多就長熟了，適合定向育種和大規模繁殖。
更重要的是，猩猩、狒狒是人類“近親”。其體記憶體在的一些病毒，如猴免疫缺陷病毒等，易傳染給人類。將它們的器官移植到人體後，可能會孵化出更厲害的病毒。
而豬體內的病毒不易感染人類。2015年，美國哈佛大學研究團隊透過基因編輯技術，敲除豬種群基因組裡的PERV（內源性逆轉錄病毒），更是掃清豬器官移植的感染隱患。此前研究表明，含PERV類病毒的豬細胞在與人類組織共同孵育時，存在被啟用並感染人類細胞的風險。
豬是異種器官移植的最佳選擇物件，成為國際共識。目前，豬心臟瓣膜、豬胰腺細胞都已成功進入人體。豬皮也被用作燒傷患者的臨時移植物。
2018年12月，《自然》發表一項重磅成果稱，德國慕尼黑沃爾特·布蘭達爾（Walter Brendel）實驗醫學中心的布魯諾·萊哈特（Bruno Reichart）團隊，成功將基因修飾後的豬心臟移植到狒狒體內。最長存活時間為6個月。
兩年後，《迴圈》雜誌發表美國麻省總醫院文章稱，豬心有望成為人類心臟移植供體。
該文預測，人類或最早於2021年底，接受豬心移植。
這個預測神了。
2021年12月31日，美國食品藥品監督管理局（FDA）透過“同情使用”條款，授予大衛·貝內特實驗性手術的“緊急授權”。
術中使用到的豬心供體，就來自Revivicor公司。
UMMC稱，這頭具有奉獻精神的豬，接受了10處獨特的基因修改。包括敲除3個基因，以降低人體免疫系統的攻擊性排異反應。敲除1個生長基因，以防止移植後豬心繼續生長。
此外，6個人類基因被編輯、插入供體豬的基因組內。目的是讓豬的器官對人類免疫系統更耐受。
UMMC還用到一款創新藥物，預防器官移植手術後的排異反應。
UMMC表示，經過基因修飾的動物器官在貝內特的體內發揮作用，沒有立即被排異。這場手術的成果很可能改變全球許多人的命運。
“我們從沒在人類身上做過這種事。我認為，我們給了他（貝內特）一個比繼續用藥更好的治療選擇。”主刀醫生巴特利·格里菲斯醫生說，但遠期風險和收益全部未知。“他能活一天、一週、一個月還是一年，我不知道。”
UMMC醫療團隊合影。/AP
“這是一個分水嶺性質的事件。”美國紐約大學朗格尼醫學中心移植研究所主任羅伯特·蒙哥馬利（Robert A Montgomery）表示。
2021年10月，在徵得患者家屬同意的情況下，羅伯特·蒙哥馬利也完成了一臺異種器官移植手術。他給一名腦死亡的終末期腎病患者，移植一頭轉基因豬的腎臟。
該手術過程與實際移植有所區別。豬腎並未被植入患者體內，而是在腹部外側、和大腿血管相連。手術團隊解釋，這是因為在異種移植中，問題常發生在人體血管和動物器官吻合處。
“移植器官幾乎立刻開始正常運作。”蒙哥馬利告訴《紐約時報》，器官在體外發揮作用的事實，有力地表明它在體內也會很能幹。
2021年10月，全球首例轉基因豬腎人體移植手術完成。/AP
針對病友和媒體們普遍關心的“異種移植何時廣泛推廣”，UMMC團隊表示，還有許多問題需要回答。
根據國際異種移植指導委員會意見，異種移植研究進入臨床的前提是，60%的動物實驗受體存活時間超過3個月，至少有10例連續的移植實驗。
而臨床試驗的目標是：永久性替換原有器官，必須有超過50%的受體生存時間長於6個月。
未來半年，對貝內特和器官移植界都格外重要。
“如果成功，基因修飾豬可能成為一種可持續、可再生的器官來源，相當於器官供應的太陽能和風能。”蒙哥馬利告訴《紐約時報》。
目前，這些“醫用豬”的產能、生產許可等，已有保障。
2020年12月，美國FDA給Revivicor公司的基因修飾豬GalSafe，發了上市許可。
與常規豬不同，GalSafe豬被敲除了細胞表面的α-半乳糖分子。這一分子廣泛存在於豬、羊、牛等“紅肉”動物的細胞表面。有些人吃紅肉會出現過敏反應，就都賴它。
除了讓人過敏，α-半乳糖分子也是導致免疫排異反應的主要原因之一。因為進化到靈長目動物後，體內就不帶半乳糖了。
據FDA介紹，GalSafe豬既能直接食用，也能用於加工、生產不含α-半乳糖的醫療產品，如血液稀釋藥物肝素。
Revivicor最希望透過GalSafe豬實現的，就是生產用於異種移植的器官。
時間再往前推。2017年，全球最大的豬肉生產商史密斯菲爾德食品公司宣佈，新組建一個獨立的生物科學單元，專門飼養“醫用豬”，希望形成用於人體移植的豬器官生產鏈。
據稱，這些豬都是剖腹產的，一出生就馬上和豬媽媽分開，被送入超潔淨豬舍，接受人工飼養。豬舍內無菌、無毒，飼養人員進去前要沐浴更衣。總而言之，它比某些人還乾淨。
資料來源：
1。In a medical first， a man with terminal heart disease gets a transplant of genetically modified pig heart。 CNN
2。University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease。 Universty of Maryland School Of Medicine
3。US Surgeons Transplant Pig Heart Into Human Patient。 Huffpost
4。A pig medical milestone。 USA Today
5。US surgeons successfully test pig kidney transplant in human patient。 CNN
6。Progress Toward Cardiac Xenotransplantation。 Circulation。 2020；142：1389–1398。 doi。org/10。1161/CIRCULATIONAHA。120。048186
責編：鄭華菊
製版：薛嬌