動物需要氧氣將食物轉化為可用的能量，早在幾個世紀以前，人類就理解了氧氣的重要性，但細胞如何適應氧氣含量變化一直是未知的。
10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎聯合授予了美國腫瘤專家威廉·凱林、英國劍橋大學納菲爾德醫學教授彼得·拉特克利夫和美國約翰·霍普金斯大學醫學院教授格雷格·塞門扎，以表彰他們革命性地發現了
氧氣感知通路，即生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制。
他們發現了細胞是如何感知和適應氧氣含量變化的，為人類理解氧氣水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎，為貧血、心血管疾病及腫瘤等多種疾病開闢了新治療靶點。
《生命時報》
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邀請權威專家，為你全面解讀諾獎獲得者的這一發現。
受訪專家
北京大學基礎醫學院免疫學系副主任 王月丹
重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副主任 李代蓉
本文作者 | 董長喜 江越
本文編輯 | 鮑捷
研究氧氣變化，尋找致病機制
氧氣對動物生命至關重要，幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣將食物轉化為能量。
早在1931年，德國生理學家奧托·沃伯格就憑藉對細胞中線粒體轉換氧氣的酶促過程的研究，獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
生物體在漫長的進化過程中，演化出了一套確保向組織和細胞充足供氧的機制，比如紅細胞可為身體各組織運送氧氣，缺氧情況下，促紅細胞生成素（EPO）含量上升，從而刺激骨髓生成更多紅細胞以運送氧氣。
今年獲獎的三位科學家，正是針對這一過程進行了更深入、具體的研究。
拉特克利夫和塞門紮在研究促紅細胞生成素基因以及它如何被氧氣不同濃度所調節的過程中，發現了在低氧環境下起到“調控器”作用的關鍵蛋白質——缺氧誘導因子（HIF）。
他們發現，幾乎所有組織中都存在這種氧調節機制。也就是說，由於細胞中的缺氧誘導因子發揮核心作用，生物體的多數細胞都能感受氧氣變化。
一旦機體意識到缺氧，比如腦梗、心肌缺血等，缺氧誘導因子會迅速在細胞裡積累，4~5分鐘就可達到很高濃度，並調控促紅細胞生成素增加以促進紅細胞生成，讓生物體能適應低氧環境
。
腫瘤的快速生長會導致腫瘤內部低氧，促使缺氧誘導因子出現並反應，促進血管和紅細胞生成，反而會為癌細胞提供更多營養，進而讓腫瘤繼續迅速生長。
凱林在研究希佩爾-林道綜合徵（一種以血管瘤表現為主的遺傳性疾病）時發現：
氧氣充足時，細胞中的相關蛋白會標記缺氧誘導因子，讓它降解；
氧氣不足時，相關蛋白則會失去標記缺氧誘導因子的能力，使其繼續在細胞內起作用，促進血管和紅細胞生成。
該病患者由於相關蛋白缺失，無法降解缺氧誘導因子，導致腫瘤內保持富氧狀態，使腫瘤持續惡化。
有望推動多種新藥的研發
這項揭示生物氧氣感知通路的發現，不僅在基礎科學上有重要價值，還有望帶來多項創新療法。
王月丹解釋，比如，缺氧誘導因子能促進新生血管的生長，因此當發生腦梗或心肌梗死後，透過啟用它，有望促進側支迴圈形成，緩解腦組織或心肌缺氧的症狀。貧血患者也能透過調控缺氧誘導因子通路，啟用促紅細胞生成素，從而促進紅細胞生成。
李代蓉表示：“由於缺氧與許多疾病的病理生理過程有關，因此三位科學家的傑出貢獻可為一系列缺氧相關性疾病如貧血、心肌梗死、腫瘤等的治療開闢新方向。”
理論指導實踐，在醫學界更是如此。今年獲獎的缺氧調節通路研究，同樣有很多藥物緊隨其後。據瞭解，目前至少有6款低氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑處於臨床開發階段。其中，由琺博進、阿斯利康和安斯泰來聯合開發的羅沙司他膠囊已在去年12月首次在中國獲批上市，用於正在接受透析治療的患者因慢性腎病引起的貧血。王月丹表示，羅沙司他屬於1類創新藥，是脯氨酸羥化酶抑制劑，可抑制缺氧誘導因子降解，治療慢性腎性貧血。
缺氧調節通路在癌症領域也將有重大突破。
正常細胞需要氧氣，癌細胞同樣離不開它，如果用藥物減少缺氧誘導因子的產生或抑制其功能，打破癌細胞的缺氧保護，凍結它獲氧的能力，就有可能抑制腫瘤生長，甚至殺死腫瘤。
此外，不同基因突變也會造成缺氧誘導因子出現和增加，包括促進致癌基因的突變，以及打壓抑癌基因的突變。缺氧誘導因子調控的基因與腫瘤的代謝、增殖、生存和轉移，以及腫瘤血管增生息息相關。
因此，抑制缺氧誘導因子等蛋白的功能也成了抗癌藥物研發的重要方向之一。這一研發方向面臨的主要挑戰是發現具有特異性的缺氧誘導因子抑制劑。缺氧誘導因子抑制劑的一個常見副作用是貧血，這也會影響它們治療癌症患者的安全性。此外，相關藥物還被用於治療炎症性腸病和非酒精性脂肪肝。
警惕打“諾獎”旗號的保健品
專家表示，任何理論創新轉化成最終臨床應用都是個長期過程，將突破性科學研究轉化成改變患者生活的創新療法更不是一朝一夕的事。
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李代蓉提醒，公眾需要了解科學研究的進步，同時也要理性對待保健品的宣傳。
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因為一些不良商家營銷產品時，常會打著高新科技的幌子。
比如，2016年屠呦呦因對青蒿素的研究獲得諾貝爾獎，國內隨之而來一股“青蒿素熱”，很多青蒿素保健品宣稱具有抗腫瘤、改善心血管功能、治肺病、緩解腰痠背痛等功效。實際上，目前為止青蒿素唯一被證實的功效是治療瘧疾。
李代蓉最後提醒：
“借用高科技概念的保健品，絕大部分都是在忽悠。消費者一定要提高警惕，並多學習科學知識，以免被偽科學矇蔽。有關部門更應積極採取有效措施予以監管，維護消費者權益。”
本期編輯：徐夢蓮
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