近日，領星與中山大學第一附屬醫院神經外科金華偉教授團隊合作撰寫的學術論文“Rosai-Dorfman disease in the central nervous system with two isolated lesions originated from a single clone： a case report”，發表於“BMC Neurology”。這是第一篇關於有兩個單獨病變的羅道病（Rosai–Dorfman，RDD）在中樞神經系統中克隆進化的報道。該報告有助於研究RDD的病理學，並支援RDD患者的子集是由基因改變驅動的克隆性組織細胞疾病的觀點。
背景
羅道病（Rosai–Dorfman，RDD）是一種罕見的特發性非朗格漢斯細胞組織細胞增生症，常見於兒童和年輕人。在組織學上，RDD 的特徵是淋巴結或結外組織中的組織細胞增殖。免疫組化染色顯示病變組織細胞為CD68+、S-100+、CD1a-，呈明顯的周向運動。
涉及中樞神經系統的RDD病例極為罕見，但由於位置原因，這些病例被證明是致命的。一直以來，RDD被認為是一種反應性非克隆性疾病，但也有一些證據支援RDD的克隆性，至少在一部分病例中是如此。然而，人們對RDD的克隆起源知之甚少。
研究者發現了一個罕見的 RDD 病例，該病例在顱內兩側大腦半球有兩個獨立的病變。為了解克隆起源，研究者進行了全外顯子組測序（WES），並根據測序資料對兩個病變進行了比較，發現大的腫瘤病灶比小的病灶有更高的TMB和更多的驅動基因。同時，在兩個病變中發現了7個常見的軀幹突變（truncal mutations），表明它們可能來自同一祖先克隆。這些發現為RDD的病理學提供了新的視角，並有可能將靶向治療引入選擇。
案例介紹
本案例的研究物件是一名33歲中國男性，其最初表現為癲癇發作。
磁共振成像（MRI）檢測到兩個軸外、均勻、邊界清晰的硬腦膜病變。大的在左額顳頂葉區，小的在右額區。T1加權影象顯示等訊號和稍高訊號，T2加權影象顯示等訊號和病灶內低訊號病灶，明顯均勻增強，伴有增強的硬腦膜尾徵（圖1）。
▲ 圖1
該患者最初被診斷為多發性凸面腦膜瘤，並接受開顱手術切除大病灶。左側病灶切除後，患者恢復良好，言語功能恢復正常。
研究者建議進行輔助激素治療或放射治療，但患者拒絕進一步治療，直到MRI顯示病情進展，並且患者在術後20個月出現症狀性癲癇發作。MRI顯示右側病灶明顯增大。
然後第二次開顱手術切除右側病變，患者再次恢復，無神經功能缺損。到目前為止（2年隨訪）沒有癲癇發作或腫瘤復發。
在第一次手術的切片中，顯微鏡檢查顯示大量淋巴細胞和漿細胞浸潤在纖維組織中，分散著大量組織細胞，細胞質豐富。免疫組化染色顯示S100、CD68呈陽性，但CD1a呈陰性（圖2）。左側病變的形態學和免疫組織化學特徵均支援RDD的診斷。
▲ 圖2
第二次手術切片的組織病理學檢查結果與第一次手術相似（圖3）。組織細胞是主要細胞，含有豐富的蒼白至空泡狀細胞質和輕度多形性泡狀核，具有多個突出的核仁和球狀細胞。
▲ 圖3
基於全外顯子組測序（WES）資料，計算腫瘤突變負荷（TMB），獲得驅動基因，並進行克隆性分析。較大的（左側）腫瘤病變比較小的（右側）病變（1。03/Mb）具有更高的TMB（3。06/Mb）和更多的腫瘤驅動突變。
在較大的病變中發現四種驅動基因突變，包括PIK3R2、MED12、SUFU和SOX2，而在較小的病變中僅發現一種腫瘤驅動突變（NOTCH2）。兩種病變中有七種常見的軀幹突變（圖4）。它們都不是驅動基因突變。這些突變很少出現在其他人群中，表明這兩種病變可能起源於同一個主要祖先克隆。
▲ 圖4
討論和結論
這項研究描述了一例罕見的中樞神經系統受累的兩個單獨的病變。基於WES資料，在兩個病變中發現了7個常見的軀幹突變，表明這兩個病變可能來自同一個主要祖先克隆。這些軀幹突變在RDD中都是首次報道，並且沒有一個是腫瘤驅動基因。IFITM2和MST1都參與免疫反應。RECQL5在維持基因組穩定性方面起著重要作用。PER3是一個晝夜節律途徑基因，常被報道與腫瘤進展相關。
其他RDD研究顯示，一些突變基因主要集中於MAPK/ERK通路，但病變並非來自中樞神經系統。在我們的病例中未發現這些MAPK/ERK通路相關突變，提示RDD可能是一種異質性組織細胞增生症。
當沒有驅動突變出現時，組織細胞會中性進化，表現出反應性增殖，生長更慢，甚至自發緩解。然而，如果在突變累積的情況下出現驅動突變，病變將以達爾文方式進化，伴隨著克隆選擇、生長加速和譜系擴充套件。獲得的驅動突變越多，病變增長越快。在我們的病例中，大病變比小病變有更高的TMB和更多的驅動突變。
這是第一篇關於RDD在中樞神經系統中克隆進化的報道，有兩個單獨的病變。本研究證實，至少有一部分RDD病例是由基因改變引起的克隆性組織細胞疾病，應進一步開展RDD的遺傳學研究，以更好地描述其發病機制，並開闢潛在的治療途徑。
第一作者資訊
金華偉
◆中山大學附屬第一醫院神經外科副主任醫師，外科學博士，碩士研究生導師。
◆1996年畢業於中山醫科大學臨床醫學七年制專業，在院本部從事神經外科臨床工作25年，對神經外科疾病有豐富的診治經驗。
◆擅長顯微外科手術治療顱內大型聽神經瘤、三叉神經鞘瘤、腦室內腫瘤、鞍區顱咽管瘤以及各種部位包括巖斜腦膜瘤；以精準手術和基因檢測為基礎，對顱內（功能區/深部）腦膠質瘤或者轉移瘤的綜合治療有深入的研究。
◆國家衛生計生委腦卒中防治專家委員會出血性外科專業委員會委員，廣東省抗癌協會委員。
◆在國內外專業雜誌上發表論著數十篇，主持以及參與國家和省級科研專案多項。