越來越多的基因和生物標誌物被提出來定義GPP，評估其嚴重程度或預測治療應答。
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GPP是一種中性粒細胞面板病，發病常累及多個器官且導致致命後果，GPP的診斷和治療仍面臨巨大挑戰。
近年來探索發現IL-36主要參與GPP發病機制，這為GPP靶向治療提供了新的靶點及方向。
目前存在多種改良的GPP疾病評估系統，用於制定更合理的治療策略和評估治療應答。
靶向IL-36R單克隆抗體BI 655130的Ⅰ期臨床研究具有較好的療效和安全性，Ⅱ期臨床研究正在進行中。
泛發性膿皰型銀屑病（GPP）是一種慢性、全身炎症性疾病［1］，臨床表現為紅斑基礎上急性發作的多發無菌性膿皰，同時伴有發熱、肌痛、白細胞增多等中毒症狀，病情反覆呈週期性發作［2］。GPP發病率低，患病率因種族而異［3］。1984年我國進行了全國性銀屑病流行病學調查，銀屑病患病率為0。156%，其中膿皰型佔銀屑病的0。69%［4］。
圖1。中國流行病學調查結果——膿皰型患者比例
GPP是一種嚴重疾病，發病常累及多個器官且可導致致命後果［5］，因此充分的診斷和治療必不可少，但往往面臨挑戰。近年來，GPP的研究仍在不斷湧現，尤其是對於發病機制的探索和疾病評估系統的改進，這無疑是給疾病的靶向精準治療帶來新的契機。
GPP發病機制的探索——
IL-36介導的訊號通路發揮重要角色
研究報道GPP可繼發於尋常型銀屑病（PsO），也可獨立發展［5］，這一特點引發人們的思考——GPP是否存在獨特的發病機制？近年來發現GPP發病機制與PsO經典途徑部分重疊，但存在明顯的先天免疫系統啟用。其中TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22軸主要參與斑塊型銀屑病的發病機制，而IL-36主要參與膿皰型銀屑病的發病機制［5］。這兩種途徑在調控炎症過程中高度相關，並透過正向炎症調控通路相互影響［5，6］。2011年首次發現GPP患者存在基因突變，為研究GPP的發病機制提供新方向。
圖2。IL-36Ra缺陷和CARD14突變導致炎症反應的途徑和過程
▌ IL-36調控炎症通路
IL-36屬於IL-1家族的細胞因子，透過與特定IL-36R結合，啟用促炎性核因子κB（NF-κB）和MAPK等細胞內調節因子，進而啟用T細胞、角質細胞和上皮細胞引起面板炎症［7］。IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）是一種內源性拮抗細胞因子，能夠抑制IL-36細胞因子（IL-36α、β和γ）和IL-36R結合，透過NF-κB抑制下游炎症通路，如果抑制作用被解除，會導致IL-36與IL-36R結合不受控制，導致促炎細胞因子（例如IL-8）的訊號轉導增強，從而介導中性粒細胞的遷移。
圖3。GPP發病機制（包括免疫治療靶點）
▌ IL-36RN基因突變誘發GPP
2011年，Marrakchi等人通過幾個常見的GPP病例發現IL-36Ra的潛在基因突變導致了DITRA（IL-36Ra缺陷），從而為GPP可能是一種新的自身炎症性疾病這一觀點奠定了基礎。DITRA導致促炎細胞因子分泌增強，中性粒細胞遷移聚集到面板，IL-36RN突變已經成為GPP的主要原因［8］。
GPP患者DITRA的患病率在23。7%-82%。中國漢族患者中，46。8%-60。5%的GPP患者存在IL-36RN突變。非PsO的GPP患者IL-36RN突變率（70。6%-79。2%）高於PsO患者（36。8%-37。8%），提示GPP可繼發於PsO，也可單獨發病。
▌ 在GPP中發現與自身炎症性疾病相關的其他基因突變
CARD14是一種已知的NF-κB啟用劑，主要表達於面板的表皮層，導致NF-κB和MAPK訊號通路啟用，進而啟用下游訊號通路引發炎症表現。在一種自身炎症性疾病-毛髮紅糠疹（PRP）中識別了CARD14基因的三種不同的純合突變。之後發現了CARD14也是伴PsO的GPP患者中的潛在突變基因，其發生率高達21。1%。
GPP患者與自身炎症相關的突變還涉及AP1S3和SERPINA3基因。然而，最近的一項研究表明，已知的易感性基因只能在36%的GPP患者中被識別。一般來說，由於GPP的低患病率，遺傳資料僅基於少數患者且調查種族分佈不均勻，因此，目前已確定的GPP基因突變並不能解釋所有的GPP內型。
制定更合理的GPP治療策略，
標準化評估工具必不可少
目前，GPP的診斷和管理仍具有很大挑戰，為了制定合理的治療策略和評估治療應答，標準化評估系統必不可少，但是目前仍然沒有一個經驗證的評估系統。
一方面，臨床研究中GPP評估工具各不相同，並且經常在評估成人PsO患者的評估系統上進行改編，即將診斷膿皰的標準增加至已建立的評估系統中。
GPP面積和嚴重程度指數（GPPASI）是改編自PASI，由紅斑、鱗屑和膿皰結合體表面積百分比組成，評分從0至72。GPP醫生整體評估（GPPGA）可評估膿皰、紅斑的嚴重程度，以及GPP病變分級，評分0至4。
為了解決在GPP中單純基於面板的評估系統而忽視系統性疾病全身症狀評估的問題，2014年開發了一種新的PsO獨立評估工具。日本面板病學會（JDA）在GPP指南中引入了JDA中的GPP嚴重程度指數，旨在透過實驗室變化對全身症狀進行分層。因此，面板症狀透過3個標準來評估：（a）紅斑面積（總體），（b）帶有膿皰的紅斑面積和（c）水腫面積。評分範圍0-3（最高9分）；其次透過發熱、白細胞計數、C反應蛋白（CRP）和血清白蛋白評估全身受累程度，評分0-2（最高8分）。這兩種評分的總和表示GPP的JDA嚴重性指數總分，總分標準為輕度（0-6）、中度（7-10）、重度（11-17）。
GPP作為自身炎症性角化疾病（AIKD）的一種，可透過自身炎症性疾病活動指數（AIDAI）評估其嚴重的面板外表現。AIDAI評估工具最初開發自其他自身炎症性疾病如家族性地中海熱（FMF），包含12項內容（發熱、整體症狀、腹痛、噁心/嘔吐、腹瀉、頭痛、胸痛、疼痛的結節、關節痛、肌痛、關節腫脹、眼部症狀和皮疹），得分0（無）或1（有）。
另一種評估工具——DITRA（IL-36Ra缺陷）/自身炎症性角化疾病活動指數（DITRA/AIKD-AI）共15項指標，包括AIDAI，並將“皮疹”進一步細化為膿皰、斑塊型別有角質化或不明確，新增地圖舌作為單一標準。這項評估工具不僅可用於監測疾病活動，還可衡量多個器官的治療應答。
DITRA/AIKD-AI評估工具對GPP症狀進行了詳細而全面的評估，可用於臨床研究，但由於記錄時間較長，臨床實踐中缺乏可行性。PsO改編的評估系統缺乏對GPP全身症狀的評估。
圖4。GPP評估工具
生物製劑成功治療GPP，
靶向IL-36R單克隆抗體正在進行Ⅱ期臨床研究
既往總結了GPP的各種治療方案，強調了特異性靶向免疫治療在GPP中的作用。由於GPP和PsO病理重疊特性，提出了從PsO中獲得的成熟生物製劑可作為GPP的治療選擇。
已有研究資料顯示，靶向TNF-α（英夫利西單抗、依那西普、阿達木單抗）、IL-12/-23（烏司奴單抗）和IL-17（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗）等生物製劑成功治療GPP。然而，歐美至今尚未批准針對GPP的靶向藥物。
另外，也發現了靶向IL-23-p19（古塞奇尤單抗，risankizumab），IL-1β或IL-1R（canakinumab，gevokizumab，anakinra），炎症小體的生物製劑可以治療GPP［5］。
表1。治療銀屑病和其他炎症性疾病的分子靶向療法（FDA和日本獲批）
綠色：FDA和日本獲批；藍色：FDA獲批但日本未獲批；
黃色：日本獲批但FDA未獲批；紫色：日本申請獲批；橙色：臨床研究中
2018年中國銀屑病診療指南［2］指出，GPP治療模式為系統治療（維A酸類、甲氨蝶呤和生物製劑等）、聯合和輔助區域性治療及住院治療。
2019年中國銀屑病生物治療專家共識［13］指出，GPP尚未獲批為生物治療的適應症，但國內外均有臨床應用的報告，如需使用生物製劑，要根據患者的具體情況進行綜合評估。
靶向IL-36R的單克隆抗體BI 655130正在進行Ⅱ期臨床研究，已完成一項納入7例患者的多中心、開放標籤、單臂I期概念驗證研究，該研究已經發表在《新英格蘭醫學雜誌》［14］。
圖5。BI 655130 1期臨床研究設計
7例患者（4例IL-36RN突變，1例CARD14突變）單次靜脈注射後均產生應答，均未發生嚴重不良事件。
第1周，5例患者達到臨床終點（GPPGA 0/1）；第4周，全部患者均達到臨床終點，且維持至20周。所有患者均觀察到GPPASI顯著改善，BI 655130對任何基因突變的GPP患者均有效。
圖6。GPPGA 0/1患者比例
圖7。GPPASI自基線變化比例
另一種靶向IL-36R的人源化單克隆抗體ANB019的臨床研究正在進行中。
探索GPP生物標誌物，
為精準治療提供更多方向
在慢性炎症性面板病中，目前正在進行大量努力，以確定用於改善診斷、評估疾病嚴重程度和根據治療應答對患者進行分層的生物標誌物。
HLA-C*06：02基因型已被確定為銀屑病生物治療應答的生物標誌物；
血漿視黃醇可作為預測GPP疾病活動和對阿維A療效應答的生物標誌物；
迄今為止，在GPP中研究的生物標誌物缺乏特異性，僅能監測疾病活動。
綜上所述，越來越多的基因和生物標誌物被提出來定義GPP，評估其嚴重程度或預測治療應答。另一方面，我們對GPP潛在發病機制的進一步瞭解帶來更多的治療選擇。一旦將生物標誌物成功應用於GPP患者的個體治療策略，將驅動自身炎症性面板病精準治療的發展。
參考資料：
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10。Akiyama M，et al。J Allergy Clin Immunol。2017 Dec；140（6）1545-1547。
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13。中華醫學會面板性病學分會。中華面板科雜誌，2019，（12）。
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