慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治癒需要消除能夠抑制患者抗病毒免疫反應的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。STOPS 是含有新型化學物質的硫代磷酸化單鏈寡核苷酸，可在體外顯著降低乙型肝炎病毒 （HBV） 感染肝細胞產生的 HBsAg，並抑制 HBV 感染。
STOPS 分子 ALG-010133 目前正在慢乙肝患者中進行 Phase 1 期臨床試驗。然而，目前為止 STOPS 起作用的作用機制尚未得到很好的描述。
在即將召開的2021美國肝病學會年會上，研究人員發表了相關研究描述。研究使用親和色譜、串聯質譜和生物資訊學分析進行STOPS 結合蛋白鑑定。使用 RNAiMax 將 STOPS 和沉默 RNA 轉染到培養細胞中。使用 ELISA 和蛋白質印跡法對 HBsAg 和其他 HBV 蛋白進行定量。使用 Quantigene 測定法對 HBV 核酸進行定量。
研究結果顯示，STOPS 分子 ALG-10000 可以減少 HepG2。2。15 細胞產生的 HBsAg 並抑制原代人肝細胞的 HBV 感染，EC50 值約為 4-10 nM。ALG-10000除了減少HBsAg的產生外，還能降低HepG2。2。15細胞中HBV e抗原、聚合酶、核心蛋白和HBV核酸的水平。
ALG-10000 定位於細胞質，但並未與 HBsAg 顯著共定位或結合，表明 STOPS 可能透過宿主編碼因子起作用。
在 RNA 加工、翻譯和蛋白質摺疊/降解中起作用的五種宿主蛋白被鑑定出可與 ALG-10000 結合：SRSF1、HNRNPA2B1、GRP78、RPLP1 和 RPLP2。研究發現靶向這些宿主因子的沉默 RNA 可以降低 HBsAg 和其他已知受 STOPS 影響的 HBV 分子水平。
ALG-10000 的引入或細胞中 GRP78 和 RPLP1/2 的敲低導致泛素化和蛋白酶介導的 HBsAg 降解增加。有趣的是，GRP78、RPLP1 和 RPLP2 需要調節性 HBV RNA 序列才能起作用，這表明 HBV 已經進化到可以選擇這些宿主因子來產生 HBsAg。
這項研究結果表明 STOPS 分子抑制 HBV 感染和 HBsAg 產生的作用機制涉及阻斷S 抗原表達和正確摺疊所需的細胞因子。細胞因子水平降低會導致 HBsAg 泛素化和降解增加。
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