近日，Redox Biology發表了中國科學院昆明動物研究所姚永剛團隊與生物物理研究所陳暢團隊合作完成的研究論文（GSNOR facilitates antiviral innate immunity by restricting TBK1 cysteine S-nitrosation）。研究發現，亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）可抑制TBK1蛋白亞硝基化，提高TBK1磷酸激酶活性，進而促進干擾素（interferon，IFN）表達，增強機體抗病毒免疫反應，抑制病毒感染。
天然免疫是機體抵禦病毒感染的第一道防線。宿主細胞利用模式識別受體識別病毒入侵，透過一系列訊號轉導啟用IFN表達，進而抑制病毒感染。在細胞質中，分別由RIG-I樣受體和cGAS識別RNA和DNA病毒，RIG-I樣受體透過接頭分子MAVS向下遊傳遞訊號，而cGAS透過STING向下遊傳遞訊號。MAVS和STING都招募TBK1，TBK1可以磷酸化IRF3，進而誘導IFN表達。機體精確調控天然免疫訊號通路中的關鍵分子，實現自身穩態維持。常見的調控是對抗病毒蛋白翻譯後修飾的調控，如磷酸化和泛素化修飾等。蛋白質巰基亞硝基化（S-nitrosation）是一種基於氧化還原的蛋白質翻譯後修飾，可利用改變蛋白構象、穩定性、亞細胞定位和生物化學活性等方式，調節多種生理和病理過程。GSNOR是一種進化上高度保守的亞硝基化谷胱甘肽（GSNO）的還原酶，透過代謝GSNO進而調節蛋白質巰基亞硝基化。
科研團隊剖析了GSNOR調控的蛋白質巰基亞硝基化在抗病毒先天免疫過程中的作用。研究顯示，在小鼠的胚胎成纖維細胞和RAW264。7巨噬細胞中敲除GSNOR，可顯著地抑制IFN表達，促進DNA病毒（I型單純皰疹病毒herpes simplex virus type 1，HSV-1）和RNA病毒（水泡性口炎病毒vesicular stomatitis virus，VSV）的複製。與該發現對應，GSNOR敲除和GSNOR酶活抑制劑N6022預處理小鼠對HSV-1更加易感，感染後致死率增加。後續機制研究發現，GSNOR缺失增強了細胞中TBK1蛋白在Cys423位點的S-亞硝基化水平，抑制了TBK1激酶的活性，進而抑制抗病毒天然免疫效應。該研究闡釋了GSONR在抗病毒天然免疫反應中的作用和機制，發現蛋白質巰基亞硝基化修飾參與先天免疫，為抗病毒藥物的開發提供了新的思路與靶點。
研究工作得到國家自然科學基金委、中科院與雲南省等的資助。
GSNOR透過抑制TBK1半胱氨酸S-亞硝化促進抗病毒天然免疫