▎藥明康德內容團隊編輯
上週，第四屆靶向蛋白降解峰會（Targeted Protein Degradation Summit）在線上舉行。靶向蛋白降解已經成為新藥開發領域的一個熱點。明星公司Arvinas的執行長John Houston博士在峰會上的報告指出，
自首個關於PROTAC的論文釋出以來，已經有10多款雙功能性蛋白降解劑進入臨床開發階段。
在這屆峰會上，來自全球各地的專家們也介紹了靶向蛋白降解領域的最新進展。
▲10多款雙功能性蛋白降解劑進入臨床開發階段（圖片來源：Arvinas官網）
治療非小細胞肺癌的EGFR蛋白降解劑
C4 Therapeutics公司在峰會上介紹了其口服突變體特異性EGFR別構降解劑的開發進展。10-15%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶EGFR突變，這一比例在亞洲人群中提高到40%。並且30-40%攜帶EGFR突變的NSCLC患者會出現腦轉移瘤。
雖然目前已經有三代EGFR抑制劑獲得批准上市，但是對於攜帶特定EGFR突變的患者（比如L858R）來說，預後仍然不良，對已有EGFR抑制劑療法產生耐藥性的患者仍然具有很大未竟醫療需求。
▲表達EGFR L858R突變體的患者對EGFR抑制劑的應答不良（圖片來源：C4 Therapeutics公司官網）
C4 Therapeutics公司開發的
CFT8919是一款特異性靶向EGFR L858R突變體的口服，可在中樞神經系統中產生活性的別構降解劑
。在小鼠腫瘤模型中，CFT8919對第一代和第三代EGFR抑制劑產生耐藥性的腫瘤都表現出良好的活性，而且毒副作用較小。
▲CFT8919縮小對第一代和第三代EGFR抑制劑耐藥的腫瘤（圖片來源：C4 Therapeutics公司官網）
而且它在腦轉移瘤模型中也表現出活性。因為CFT8919與EGFR蛋白的別構位點結合，因此它可以與結合EGFR活性位點的獲批抑制劑聯用治療NSCLC患者。
在峰會上，C4 Therapeutics公司還介紹了另一款靶向BRD9的降解劑的開發過程。BRD9屬於一類表觀遺傳調控蛋白，透過與染色質結合，調控致癌基因的表達。
傳統的BRD9抑制劑無法完全抑制BRD9蛋白的活性，而蛋白降解劑有望透過降解BRD9蛋白，完全關閉致癌基因的表達。它在治療滑膜肉瘤的臨床前研究中表現出可喜的活性。
STAT3蛋白降解劑克服對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥性
Kymera Therapeutics公司在峰會上介紹了靶向STAT3的蛋白降解劑的最新臨床前實驗結果。
STAT3不但透過調節基因表達程式，促進腫瘤細胞的生存、增殖和轉移，而且還促進腫瘤抑制性細胞的分化和活性，在構建免疫抑制性腫瘤微環境方面起到重要作用。
然而，STAT3也是傳統上被認為“不可成藥”的靶點。蛋白降解劑提供了一個開發潛在“first-in-class”藥物的機會。
▲靶向STAT3的科學理由（圖片來源：Kymera公司官網）
此前，Kymera公司已經宣佈，在ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）小鼠模型中，STAT3靶向降解劑能夠顯著縮小ALCL腫瘤的體積。在這次峰會上，該公司公佈的資料顯示，
STAT3靶向蛋白降解劑KTX-201，在對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的實體瘤模型中，顯著降低了腫瘤的生長。
▲KTX-201在PD-1/PD-L1抑制劑耐藥性實體瘤模型中顯著降低腫瘤生長（圖片來源：Kymera公司官網）
進一步分析發現，腫瘤微環境中的STAT3蛋白被降解，而且
STAT3蛋白的降解讓腫瘤微環境中與干擾素γ（IFNγ）等一系列細胞因子表達水平升高相關。
這些細胞因子水平的上升有助於讓腫瘤對PD-1抑制劑更為敏感。
▲STAT3蛋白降解劑改變腫瘤微環境，讓腫瘤對PD-1抑制劑更為敏感（圖片來源：Kymera公司官網）
目前Kymera公司已經遞交STAT3靶向蛋白降解劑KTX-333的IND申請，有望在今年啟動臨床試驗。
該公司在峰會上還介紹了
靶向IRAK4的蛋白降解劑KT-474。
它在1期臨床試驗中不但可以將外周血單核細胞中的IRAK4水平降低93-96%，而且顯著減少這些細胞多種促炎症細胞因子的表達，可能具有廣泛的抗炎症潛力。具體報道請看“創新蛋白降解療法展現廣泛抗炎症潛力，可降低靶點蛋白95%以上”。
BTK蛋白降解劑首獲臨床概念驗證
Nurix Therapeutics公司公佈了靶向BTK的蛋白降解劑NX-2127的1期臨床試驗最新結果。BTK是B細胞受體訊號傳導中的關鍵性蛋白，因此是用於治療多種B細胞血液癌症的重要靶點。目前已經有多種BTK抑制劑獲批上市，然而，
接受BTK抑制劑治療之後，耐藥性突變也會不斷產生，因此靶向BTK的蛋白降解劑正在成為多家生物醫藥和技術公司的研發方向。
圖片來源：參考資料［4］
Nurix公司的NX-2127在1期臨床試驗中可將BTK水平降低90%以上，並且讓一位慢性淋巴細胞白血病患者獲得部分緩解。
詳情請看：“開闢血液癌症新治療策略，BTK靶向蛋白降解療法首獲臨床概念驗證”。
Nurix之外，諾華（Novartis）公司的研究團隊也在峰會上報告了該公司開發的BTK降解劑。
它在對BTK抑制劑ibrutinib產生耐藥性的動物模型中顯著縮小腫瘤。
▲諾華的BTK降解劑顯著縮小ibrutinib耐藥性腫瘤（圖片來源：參考資料［4］）
此外，百濟神州開發的BTK蛋白降解劑日前在中國的臨床申請也獲得受理。
展望未來
如今，以
PROTAC為代表的靶向蛋白降解技術已經不再侷限於腫瘤學領域的應用
，它們可能用於治療阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化、溶酶體貯積症等多種疾病型別。
我們期待隨著科學的進步和技術的發展，蛋白降解療法可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大病患！
參考資料：
［1］ PROTAC® Protein Degraders： Past， Present， and Future。 Retrieved October 31， 2021， from https：//ir。arvinas。com/static-files/6e11eaf4-74a2-400e-8853-fed5d05d34c8
［2］ Discovery of CFT8919 as an oral， CNS-active， mutant-selective allosteric degrader of EGFR L858R for the treatment of EGFR inhibitorresistant non-small cell lung cancer。 Retrieved October 31， 2021， from https：//ir。c4therapeutics。com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7
［3］ Discovery of a Potent and Selective BRD9 BiDAC Degrader with Activity in a Preclinical Model of Synovial Sarcoma。 Retrieved October 31， 2021， from https：//ir。c4therapeutics。com/static-files/26be770a-8859-4bfb-8c38-ef0a60864c96
［4］ Ingo Hartung Tweet。 Retrieved October 31， 2021， from https：//twitter。com/HartungIngo/status/1453805872078114825
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