▎藥明康德內容團隊報道
在2021年9月召開的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，
一個新興的抗癌藥物靶點引起了人們的關注，那就是——CDK7
。本屆大會上，Carrick Therapeutics公司和Syros Pharmaceuticals公司分別公佈了其CDK7抑制劑的臨床試驗積極結果。
這些研究進展頗具意義
，因為全球範圍內尚無CDK7抑制劑獲批，這兩家公司的產品為較早進入臨床階段的CDK7抑制劑中的兩個代表，
它們的積極臨床資料將為CDK7抑制劑的研發提供借鑑和信心
。
與廣為人知的CDK4/6一樣，CDK7也是細胞週期蛋白家族成員，與癌症的發生有著密切的聯絡。在過去的二十多年裡，科學家們一直在探索開發針對CDK7的靶向抗癌藥物。從靶向多種CDK的泛抑制劑，到精準靶向CDK7的特異性抑制劑，研究人員一直在對CDK7靶向藥物進行最佳化，以開發出療效最佳的抗癌藥。本文將結合公開資料帶大家瞭解下，CDK7抑制劑的研發之路和目前的開發現狀。
CDK7與癌症
CDK7全稱為細胞週期蛋白依賴性激酶7，它與細胞週期蛋白H和MAT1一起形成CDK啟用激酶（CAK）。CDK啟用激酶提供啟用CDK1、CDK2、CDK4和CDK6所需的T環磷酸化，從而驅動細胞週期進展，在這其中CDK7起著重要作用。例如，研究發現，在G1期間抑制CDK7可防止CDK2啟用並延遲S期，而在S/G2期間抑制CDK7可防止CDK1啟用和有絲分裂的進行。
作為一般轉錄因子複合物TFIIH的一個組成部分，
CDK啟用激酶還在轉錄調控中發揮作用
。CDK7不僅可透過磷酸化RNA聚合酶II的C端結構域促進轉錄起始，還可以透過磷酸化CDK9來驅動轉錄延長。此外，CDK7介導的磷酸化也可以調節包括p53、視黃酸受體、雌激素受體和雄激素受體等在內的轉錄因子活性。
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CDK7在調節細胞週期(a)和轉錄(b)中的作用（圖片來源：參考資料[1]）
CDK7與腫瘤發生的密切關係發現於二十年前。當時，科學家們對一系列腫瘤型別進行了免疫組織化學分析。分析結果顯示，
與正常組織相比，腫瘤細胞中的CDK7表達水平顯著升高
，這一發現引起了研究人員的重視。自那以後，越來越多的相究支援了這一發現。
現有研究表明，在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中，組成CDK啟用激酶的三個成份CDK7、細胞週期蛋白H和MAT1都過度表達。此外，在胃癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌（OSCC）、肝細胞癌和膠質母細胞瘤中，研究人員還觀察到CDK7的表達與降低的生存率之間存在關聯。
一波三折的開發之路
由於CDK7在調節細胞週期和轉錄方面的雙重作用，以及它與癌症發生之間的密切關係，研究人員們早已開始嘗試開發靶向CDK7的抗癌藥物。
早期開發的CDK抑制劑以泛CDK抑制劑為主，它們具有針對多種CDK的活性，通常也包括CDK7
。
Alvocidib（flavopiridol）是第一個進入臨床試驗的CDK抑制劑，它是一種半合成黃酮衍生物，能抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9的活性。2008年至2014年間，研究人員在超過60項針對多種腫瘤型別的臨床試驗中對alvocidib進行了評估。除了對慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤表現出適度的反應外，alvocidib在大多數的臨床試驗中僅表現出了有限的活性。
另一種早期的泛CDK抑制劑是基於嘌呤的化合物seliciclib（roscovitine），它可以抑制CDK1、CDK2、CDK5、CDK7和CDK9。研究人員在各種腫瘤型別的臨床試驗中對其進行了評估，但如同alvocidib一樣，seliciclib也僅顯示出了有限的臨床活性。
此後，研究人員開始嘗試開發對CDK1和CDK2具有更高選擇性的CDK抑制劑，這些工作催生了第二代多靶點CDK抑制劑，SNS-032就是其中的一個例子，它是一種基於氨基噻唑的化合物，能有效抑制CDK2、CDK7和CDK9。SNS-032曾在晚期淋巴系統和晚期實體惡性腫瘤中開展過1期臨床試驗，但並沒取得更多進展。
早期CDK抑制劑在臨床上失敗的主要原因是它們無法選擇性地靶向單個CDK家族成員
。因為CDK蛋白對正常組織的功能也至關重要，而泛CDK抑制劑無法精確區分癌細胞與正常細胞，這使得它們的治療視窗非常狹窄，而且也會出現疲勞、腹瀉、噁心和高血糖等相關毒性。此外，特異性的缺乏也使得研究人員難以確定泛CDK抑制劑在體內究竟抑制了哪些CDK的活性。這些侷限性限制了泛CDK抑制劑作為靶向療法的進一步開發。
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部分非特異性CDK7抑制劑的化學結構（圖片來源：參考資料[1]）
近年來，CDK抑制劑領域的研究主要集中在進一步提高CDK抑制劑的選擇性上，最成功的案例就是選擇性CDK4/6抑制劑。截止目前，全球範圍內已經有多種CDK4/6抑制劑獲批用於治療激素受體（HR）陽性轉移性乳腺癌，包括輝瑞公司（Pfizer）的Ibrance（palbociclib）、諾華（Novartis）公司的Kisqali（ribociclib）和禮來（Eli Lilly and Company）公司的Verzenio（abemaciclib）等。
這些進展為研究人員開發精準靶向CDK7等其它CDK的選擇性抑制劑提供了信心
。
從“泛”到“精”，CDK7抑制劑迎新進展
根據2020年發表在Cancer and Metastasis Reviews上的一篇綜述，最早開發的一個高選擇性CDK7抑制劑為BS-181，它屬於吡唑並嘧啶衍生物。雖然它的體內活性得到證實，但生物利用度差和細胞滲透性不足阻礙了其作為臨床候選藥物的進一步開發。因此，研究人員在此基礎上又開發了既能保留CDK7的選擇性、又具有改善的藥物特性的BS-181類似物，並由此產生了
第一個口服生物可利用的高選擇性CDK7抑制劑——samuraciclib（ICEC0942、CT7001）
。
研究顯示，samuraciclib能有效地抑制癌細胞系和ER+乳腺癌細胞的生長，且具有良好的吸收、分佈、代謝、排洩和藥代動力學（PK）特性，這使其成為了一款有潛力的臨床候選藥物。
Samuraciclib已授權給Carrick Therapeutics公司，並在近期獲得美國FDA授予的快速通道資格
，用於與氟維司群聯合治療CDK4/6抑制劑耐藥性HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌，以及與化療聯合治療區域性晚期或轉移性三陰性乳腺癌。
在2021年的ESMO大會上，Carrick Therapeutics公司公佈了samuraciclib與氟維司群聯合治療晚期HR+、HER2-乳腺癌患者的2a期臨床積極資料：
在24例可評估療效的患者中，17例患者腫瘤縮小
，2例為部分緩解（PR），13例（54%）患者為疾病穩定（SD）；
意向治療（ITT）人群的中位無進展生存期（mPFS）為16.1周
（n=31），
TP53基因突變患者的mPFS為32.0周
（n=18）。目前，Carrick Therapeutics公司還在三陰性乳腺癌和前列腺癌中對samuraciclib進行評估，並計劃探索該候選藥在胰腺癌、卵巢癌和結腸直腸癌方面的治療潛力。
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部分特異性CDK7抑制劑的化學結構（圖片來源：參考資料[1]）
與此同時，
研究人員還開發了許多共價CDK7抑制劑
。第一個是THZ1，它靶向CDK7 ATP結合位點外的C端延伸上的半胱氨酸殘基（Cys312），並在許多癌症型別中具有很強的活性。然而研究表明，除CDK7外，THZ1的抗轉錄和抗腫瘤活性還依賴於對CDK12和CDK13的抑制。因此，研究人員又在此基礎上開發了YKL-5-124。與THZ1一樣，YKL-5-124與CDK7的Cys312共價連線，但不影響CDK12和CDK13的活性。
Syros Pharmaceuticals公司從Dana-Farber Cancer Institute獲得了包括THZ1在內的多款CDK7抑制劑的全球獨家授權，並基於THZ1開發了THZ2、SY-1365等CDK7抑制劑。目前，
SyrosPharmaceuticals公司研究進度較快的是一種新型可口服的CDK7抑制劑SY-5609
。公開資料顯示，SY-5609對CDK7具有更高的選擇性和效力，因而成為了SyrosPharmaceuticals公司優先開發的物件。
在2021年的ESMO大會上，SyrosPharmaceuticals公司公佈了SY-5609的作為單藥，治療多種癌症型別的1期臨床試驗結果。研究顯示：
在平均接受過4種前期治療的45名難治性患者中，SY-5609在13名（28.9%）患者中達到疾病穩定
，其中6名患者的腫瘤縮小達到20%。在接受過多種前期治療的晚期胰腺癌患者中SY-5609的臨床活性最為明顯，38。5%（5/13）的可評估患者達到疾病穩定，其中兩名患者腫瘤縮小。
另一款進入臨床階段的CDK7抑制劑為XL102，它是一種選擇性、口服生物可利用的共價CDK7抑制劑，由Exelixis公司從Aurigene公司引進
。2021年1月，Exelixis公司宣佈啟動XL102的1期臨床，以評估其作為單藥和與其它抗癌藥聯合治療晚期或轉移性實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。在隨後的佇列擴充套件階段，XL102將在某些型別的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者中進行評估。
此外，還有一些其它公司也在進行高選擇性CDK7抑制劑的開發。例如，湃隆生物就正在開發一系列新一代CDK抑制劑。根據湃隆生物在2021年7月釋出的新聞稿，該公司已透過合作成功設計了一款高選擇性、非共價的CDK7抑制劑。
圖片來源：123RF
根據已有研究發現，單藥治療之外，CDK7抑制劑的另一開發潛力為聯合治療。研究發現，
CDK7抑制劑具有與抗雌激素療法、Bcl-2抑制劑、BET抑制劑、組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑、免疫療法（例如PD-1抑制劑等）聯合治療癌症的潛力
。CarrickTherapeutics公司正在開展samuraciclib與氟維司群聯用治療乳腺癌的臨床試驗，並將計劃探索samuraciclib與下一代口服選擇性雌激素受體下調劑（SERD）giredestrant等更多藥物的聯合治療潛力。SyrosPharmaceuticals公司也將計劃評估SY-5609與化療、BTK抑制劑、或免疫療法聯用，治療多種不同型別的實體瘤和血液惡性腫瘤的效果。
總體而言，作為一個新興的藥物靶點，CDK7選擇性抑制劑的開發尚處於早期階段。對於那些對其它藥物先天性耐藥或獲得性耐藥的癌症患者，CDK7抑制劑有望為他們提供一種新的治療策略。希望隨著研究的進展，CDK7選擇性抑制劑的開發能取得更多的突破，早日為癌症患者帶來新的治療選擇。
參考文獻：
［2］ Carrick Therapeutics Presents Encouraging Initial Efficacy for Samuraciclib （CT-7001） in Combination with Fulvestrant in Advanced HR+， HER2- Breast Cancer Patients at ESMO Congress 2021。 Retrieved September 16， 2021， from https：//www。biospace。com/article/releases/carrick-therapeutics-presents-encouraging-initial-efficacy-for-samuraciclib-ct-7001-in-combination-with-fulvestrant-in-advanced-hr-her2-breast-cancer-patients-at-esmo-congress-2021/
［3］ Exelixis Announces Initiation of Phase 1 Trial Evaluating XL102 as a Single Agent and in Combination with Other Anti-Cancer Agents in Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors。 Retrieved Jan 25， 2021， from https：//www。biospace。com/article/releases/exelixis-announces-initiation-of-phase-1-trial-evaluating-xl102-as-a-single-agent-and-in-combination-with-other-anti-cancer-agents-in-patients-with-advanced-or-metastatic-solid-tumors/
［4］湃隆生物與Exscientia深化合作，加速開發抗腫瘤新藥。 Retrieved July 21， 2021， from http：//43。129。236。144/cn/%E6%B9%83%E9%9A%86%E7%94%9F%E7%89%A9%E4%B8%8Eexscientia%E6%B7%B1%E5%8C%96%E5%90%88%E4%BD%9C%EF%BC%8C%E5%8A%A0%E9%80%9F%E5%BC%80%E5%8F%91%E6%8A%97%E8%82%BF%E7%98%A4%E6%96%B0%E8%8D%AF/
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