與此同時，我們關注到慢性淋巴細胞性白血病是常見的非霍奇金淋巴瘤，同時慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）也是一種惰性B細胞淋巴瘤。基於此，本期的《血液大咖談》，我們非常榮幸邀請到了南京醫科大學第一附屬醫院血液科主任李建勇教授作為主席，南京醫科大學第一附屬醫院血液科副主任徐衛教授作為分享嘉賓，於9月28日（週二）17：00-17：30線上直播分享了“2021年CLL診治進展”。
圖1： 《血液大咖談》第四講開播
CLL預後
徐衛教授介紹，高通量測序（NGS）的引入迅速揭示了CLL的基因組格局。使用全基因組和或外顯子測序的方法，超過10%的患者可以觀察到一定數量的突變基因，但僅在一部分患者（>
為了評估基因突變作為預後指標的強度，Harmony聯盟收集了一個大型、多中心佇列，納入4674例CLL患者，對治療前祥本進行了9個基因（BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1， SF3B1， ТP53和XPO1）的NGS和/或Sanger測序，研究其在CLL中的臨床影響。研究顯示，單個基因的突變頻率為：TP53 （10。4%，包括TP53突變和或del（17p））、NOTCH1（10。1%）、SF3B1（9。3%）、XPO1（3。9%）。POT1（3。8%）、NFKBIE（3。7%）、BIRC3（3。0%）、EGR2（2。5%）和MYD88（2。5%）。但某些基因突變可能是相互排斥。
“SF3B1、EGR2、XPO1和BIRC3的突變可用於獨立預測較短的TTFT，可以考慮用於CLL的擴充套件分子檢測。考慮到基因突變在M-CLL和U-CLL中的不同影響，未來在構建再現性基因突變的預後模型時，須考慮到IGHV的突變狀態。”徐衛教授強調。
另外，在過去幾十年中，初治和復發難治性CLL治療得到顯著改善，壽命逐漸延長，該疾病最大的不足是第二原發惡性腫瘤（SPM）發生率增加。SPM又可能導致CLL患者的發病率和死亡率的增加。因此，瞭解CLL中SPM的嚴重程度對於健康相關規劃和監測活動至關重要。在一項以荷蘭全國性人群為基礎的研究中，在荷蘭診斷的CLL患者中SPM的風險比一般人群高66% （SIR1。66），且無性別相關差異。
簡而言之，與一般人群相比，CLL患者發生各種SPM的風驗增加。該項荷蘭學者的研究結果可用於醫患間的溝通，也有利於臨床醫生進行適當的監測和干預來降低與SPM相關的發病率和死亡率。
初始CLL治療進展
徐衛教授以“RESONATE-2研究”為例，介紹了CLL一線使用伊布替尼7年隨訪結果。伊布替尼是一種每日一次口服的BTK抑制劑，目前在全球許多國家和地區都已獲批用於成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療。在多個隨機3期研究中，與現有的化療/化療免疫治療方案相比，伊布替尼是唯一一種被證明能顯著延長初治CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的靶向治療藥物。
RESONATE-2研究納入了269例年齡≥65歲無del（17p）突變且既往未經治療的CLL/SLL患者。總體來說，在長達7年的隨訪後，相比於苯丁酸氮芥，接受伊布替尼治療的患者PFS持續顯著受益（HR：0。160，CI：0。111-0。230）。在治療6。5年時，61%接受伊布替尼治療的患者與9%接受苯丁酸氮芥治療的患者無疾病進展。伊布替尼組患者6。5年的OS率為78%。在當前隨訪中，接受伊布替尼治療的患者ORR為92%，完全緩解（CR/CRi）率達到34%。
圖2： RESONATE-2研究結果
微小殘留病（MRD）水平是評估慢性淋巴細胞白血病（CLL）緩解深度及預後的有效手段，對於判斷CLL患者的復發風險高低和克隆增長速度也是極具價值。“CLL14研究旨在提供一種評估CLL患者在治療後的克隆增長速度的分析模式，也顯示了維奈克拉聯合奧妥珠單抗一線治療CLL的4年隨訪結果。”徐衛教授介紹。
圖3： CLL14研究結果
CLL14研究結果顯示，維奈托克/奧濱尤妥珠組（Ven-Obi）在克隆生長速率方面明顯低於苯丁酸氮芥/奧濱尤妥珠組（Clb-Obi），這也意味著維奈托克/奧濱尤妥珠組具有更好的MRD清除能力。
而GLOW研究是第一個探索固定療程伊布替尼聯合維奈克拉一線治療CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的隨機對照臨床研究。在2021年的EHA會議報道的Glow研究結果顯示：全口服、每日一次、固定療程的伊布替尼聯合維奈克拉方案一線治療CLL的PFS優於苯丁酸氮芥聯合奧妥珠單抗方案，且該方案帶來的PFS獲益與患者的CIRS評分和其他變數無關。伊布替尼聯合維奈克拉方案顯著改善了CLL患者的緩解深度和療效持續時間，從而延長了至下一次治療的時間。伊布替尼聯合維奈克拉組大部分患者治療結束後1年仍維持MRD陰性狀態。伊布替尼聯合維奈克拉的安全性與既往老年合併症患者一致。該研究首次公佈的結果證明了固定療程的伊布替尼聯合維奈克拉方案在老年患者中積極的臨床效果。
圖4： Glow研究
復發難治CLL治療進展
復發/難治CLL是治療的難點，既往復發/難治CLL都是免疫化療後的復發/難治CLL，但從2017年第一代BTK抑制劑上市後，還要面對BTK抑制劑治療後的復發/難治CLL，它與傳統免疫化療後的復發/難治CLL有很大不同。“ALPINE臨床研究是澤布替尼vs。伊布替尼頭對頭臨床3期研究，這是今年最令人印象深刻的，同時也是影響力度最大的研究。”徐衛教授表示。
該研究在中期分析的415例患者中，主要研究終點ORR經統計學驗證達到優效，澤布替尼組ORR顯著高於伊布替尼（78。3% vs。 62。5%，P=0。0006），達到了預設的中期分析優效界值α=0。0099。另外，和既往研究結果一致的發現，在高危人群的亞組分析中可以看到伴隨17p缺失（83。3% vs。 53。8%）和/或11q缺失（83。6% vs。 69。1%）的患者澤布替尼治療ORR更高。
圖5： ALPINE臨床研究結果
簡而言之，澤布替尼的安全性資料更優，BTK抑制劑總體安全性較化療更好，臨床治療中受關注的BTK抑制劑相關的不良事件房顫/房撲在研究中被設定為安全性次要終點，和首個頭對頭研究（ASPEN）的結果一致，澤布替尼組房顫/房撲的發生率明顯低於伊布替尼（2。5% vs。 10。1%，P=0。0014），P值小於中期分析預設的α=0。0099，達到顯著差異。大出血風險澤布替尼組更低（2。9% vs。 3。9%），因不良事件導致的停藥澤布替尼組發生更少（7。8% vs。 10。3%），死亡事件澤布替尼組更少（12。7% vs。 17。9%）。雖然中性粒細胞減少在澤布替尼組更高，但是並未增加感染事件發生率。ALPINE再次驗證了澤布替尼良好的安全性，與ASPEN研究結果一致。
另外，BGB-3111-215研究評價了不能耐受伊布替尼／阿卡替尼的B細胞淋巴瘤患者，使用澤布替尼治療後的有效性與安全性的臨床研究，該研究入組了60例前線使用伊布替尼／阿卡替尼治療不耐受的B細胞淋巴瘤患者（不耐受相關的不良事件數為66例），結果顯示，這些不耐受患者經過澤布替尼治療後，88%的不良事件沒有再復發，而且，在極少數復發的不良事件中嚴重程度都比初次治療時低，重度4級不良事件未再出現。值得注意的是，截止資料截點，在18例接受澤布替尼治療的患者中，9例患者緩解率得到改善。“因此，澤布替尼是其他BTKi不耐受的B細胞惡性腫瘤患者的額外治療選擇，具有良好耐受性和持續或改善的療效。”徐衛教授介紹道。
綜上，徐衛教授表示，Resonate-2是隨訪時間最長（長達7年）一線使用BTKi的3期臨床研究，與使用苯丁酸氨芥相比，單藥使用伊布替尼，患者的PFS和OS能夠持續獲益。而CAPTIVATE研究FD佇列研究結果支援伊布替尼+維奈克拉作為一個全口服，每日一次，無化療，固定療程的治療方案可以給CLLSLL患者帶來深度且持久的治療反應。另外，GLOW研究是第一個固定療程I+V針對一線CLL/SLL的隨機對照、皿期臨床研究。固定療程I+V方案相對於Clb+O方案在臨床表現出積極的治療效果。
值得關注的是，ALPINE研究支援澤布替尼vs伊布替尼改善CLL療效和安全性；Acalabrutinib相比伊布替尼療效相似，安全性更佳；澤布替尼對既往BTK抑制劑不耐受的CLL患者安全性良好。最後，對於多線經治高危CLL，靶向藥聯合免疫治療近期療效令人鼓舞，有待更長隨訪結果；停藥後的預後資料尚可，但不容忽視高危因素帶來的疾病進展風險，仍缺乏大樣本的長期對比試驗結果，有待更長時間的隨訪資料。
李健勇主席點評
本次課程分享結束後，李健勇主席總結道：“BTK抑制劑的上市改變了全球慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療模式，源於很多頭對頭隨機對照研究比較了BTK抑制劑與傳統免疫化療的療效。我們可以欣喜地看到，國內的研究也越來越多，今後也會有越來越多的中國資料。在國內，我們疾病診治也越來越規範，逐步實現與國際接軌，相信未來國內基礎研究、臨床研究，前瞻性隨機對照研究也會越來越多。”
欄目介紹
《血液大咖談》系列線上課程由神州細胞工程有限公司聯合健康界策劃出品，以「淋巴瘤」與「血友病」的診療進展為出發點，內容涉及邊緣區淋巴瘤的規範診治、套細胞淋巴瘤的診療最新進展、瀰漫大B細胞淋巴瘤治療方案的探索、血友病A合併抑制物治療的困境和希望、血友病B的臨床分型與替代治療等熱門話題。
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