各位同道大家好，歡迎走進淋巴瘤微課。我是南方醫科大學南方醫院的馮茹醫生。今天和大家分享的內容是：伊布替尼可以改善嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的療效。
CAR-T療法在CLL療效的侷限性
近年來開展了多項CAR-T療法相關研究，其中血液腫瘤領域的探索最為廣泛。CAR-T療法在血液腫瘤中可以獲得較高的臨床緩解率，CD19 CAR-T療法在CLL中也顯示出一定療效。然而與急性淋巴細胞白血病（ALL）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）相比，CAR-T療法治療CLL的總緩解率和完全緩解率相對較低。這種療效的差異可能與CLL患者T細胞異常相關。CAR-T療法需要穩健的T細胞擴增和植入，而CLL患者由於疾病以及治療導致的T細胞損傷在一定程度上影響了T細胞的擴增和CAR-T療法的療效。
伊布替尼可以改善CAR-T療法療效
那麼哪些措施可以改善CAR-T療法的療效？內源性T細胞的狀態與CAR-T細胞治療血液惡性腫瘤的療效有關。CLL的許多治療藥物包括烷化劑、氟達拉濱、苯達莫司汀會對T細胞功能產生嚴重的負面影響，可能加重CLL的T細胞缺陷。全球首個獲批的口服BTK抑制劑伊布替尼不僅可以避免對T細胞的負面影響，還可能提高抗腫瘤T細胞的功能。伊布替尼可以抑制BTK影響B細胞訊號通路，還可以抑制ITK通路，調節T細胞分化及功能。近年來，多項研究證明伊布替尼可以改善CAR-T細胞的擴增、植入、存活，從而改善CAR-T療法在CLL患者中的療效。
今年在International Journal of Cancer上發表的一篇文章評估了伊布替尼對CAR-T細胞生成的影響。研究者採集了9例健康供體和8例CLL患者的外周血單個核細胞（PBMC）進行CAR-T細胞生成，評價了T細胞的擴增和表型以及CAR-T細胞的功能。
研究結果表明，伊布替尼顯著改善了健康供體CD3+T細胞的活性。CLL患者來源的細胞經伊布替尼培養後，第14天的CAR-T轉導率顯著提升（未用伊布替尼 vs 應用伊布替尼分別為47% vs 59%，P = 0。0142），第14天的CAR-T細胞絕對數也顯著增加（未用伊布替尼：4。05×106 vs 應用伊布替尼：7。20×106；P=0。0038）。
此外，輸注的CAR-T細胞的分化狀態也會影響體內的增殖能力和療效。低分化的CAR-T細胞，尤其是naïve樣T細胞（TN）和幹細胞記憶樣T細胞（TSCM）具有較高的植入能力，在體內具有長期永續性。CLL患者具有T細胞發育亞群分佈失調的特點，表現為早期的TN細胞明顯減少，而晚期發育階段T細胞計數增加。該研究的結果表明，CLL患者衍生的CAR-T細胞中，伊布替尼的加入可以增加CD3+、CD3+/CD4+、CD8+T細胞中的TN細胞的比例和絕對計數。
在CLL的異種移植小鼠模型中，伊布替尼的加入也改善了CAR-T細胞的植入和療效。在2016年發表於Blood的一項研究中，研究者評估了伊布替尼聯合CD19 CAR-T細胞（CTL019）在接種OSU-CLL細胞系的小鼠模型中的療效。研究結果表明，單獨接受伊布替尼或CAR-T療法治療均未影響總生存，但伊布替尼聯合CAR-T方案不僅顯著增強了CAR-T細胞在外周血的植入，同時延長了生存。
臨床研究進展
多項探索伊布替尼聯合CAR-T療法方案的臨床研究正在開展中。2018年的ASH會議上Gill教授團隊報道的一項研究納入了伊布替尼治療至少6個月而未獲得完全緩解的19例成年CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者，入組患者接受化療1周後輸注CAR-T細胞，同時接受伊布替尼治療。研究結果顯示，該方案的完全緩解率達到43%，高於之前研究中21%-29%的完全緩解率。伊布替尼與CD19 CAR-T療法聯合方案治療CLL顯著提高了緩解率，同時顯著降低了3-4級細胞因子釋放綜合徵（CRS）的發生率。
同年Gauthier教授團隊報道了一項研究納入了伊布替尼治療後進展的CLL患者接受伊布替尼聯合CAR-T療法治療，入組患者在白細胞分離術前至少2周至CAR-T細胞輸注後至少3個月期間，同時接受420mg/天的伊布替尼治療。研究結果顯示，與CAR-T單獨治療相比，CAR-T療法聯合伊布替尼方案可以預防腫瘤進展，改善CAR-T細胞功能，獲得更高的疾病緩解率（88% vs 56%），同時可減少CRS的發生。
2020年ASH上Siddiqi教授團隊報道了CD19 CAR-T療法Lisocabtagene maraluel（liso-cel）單藥或聯合伊布替尼治療復發難治CLL/SLL的研究結果。研究中聯合治療組患者在入組時繼續或重新開始伊布替尼治療，並且在liso-cel輸注後持續接受伊布替尼治療90天（如果臨床獲益可以繼續接受伊布替尼治療）。Liso-cel中位輸注30天時，聯合治療組和單藥治療組的總緩解率分別為95%和68%，外周血微小殘留病陰性（uMRD）比例分別為89%和75%，30天內達到uMRD比例分別為100%和60%。Liso-cel與伊布替尼的聯合方案在既往接受過多線治療的復發難治CLL/SLL患者中有利於CAR-T細胞擴增，可帶來快速的疾病緩解，同時提高緩解率和uMRD比例。
目前伊布替尼和CAR-T療法的聯合方案仍存在許多未解決的問題，如伊布替尼聯合使用的時機、劑量、維持治療的時間。但眾多臨床研究資料結果已證實，伊布替尼聯合CAR-T療法有望成為進一步改善B細胞惡性腫瘤患者療效的治療選擇。
今天的淋巴瘤微課到此結束，謝謝大家！
馮茹
教授
廣州南方醫科大學南方醫院血液內科
教授、主任醫師，博士生導師
中華醫學會血液病學分會白血病淋巴瘤學組委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常委
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會淋巴瘤專委會及慢淋工作組委員
中國臨床腫瘤學會抗白血病聯盟專家委員會委員
中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國實驗血液學專業委員會委員
中國免疫學會血液免疫分會委員
廣東省免疫學會副理事長
廣東省免疫學會血液免疫學專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會血液腫瘤專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員
廣東省醫學會血液病學分會常委
廣東省醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組副組長
中國女醫師協會血液腫瘤學專業委員會常委
廣東省女醫師協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國南方腫瘤臨床研究協會淋巴瘤專業委員會常委
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CRC numer： MED-ONC-CN-2387。 Approved date： 20210819。
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