周博 | 中國醫科大學附屬第一醫院檢驗科主管技師
楊敏 | 中國醫科大學附屬第一醫院檢驗科主治醫師
前 言
低血糖症是一組多種病因引起的以血漿葡萄糖濃度過低，臨床上以交感神經興奮和腦細胞缺糖為主要特點的綜合徵。一般以血漿葡萄糖（簡稱血糖）濃度低於2。8mmol/L（50mg/dl）作為低血糖症的標準。
臨床上按低血糖症發生與進食的關係分為空腹（吸收後）低血糖症和餐後（反應性）低血糖症。空腹低血糖症主要病因是不適當的高胰島素血癥，餐後低血糖症是胰島素反應性釋放過多。反覆發生空腹低血糖提示有器質性疾病，餐後引起的反應性低血糖症，多見於功能性疾病。
案例經過
患者女性，55歲，5年前無明顯誘因出現頭暈、伴頭痛，時有飢餓感，休息及適量進食後可緩解，未在意。半個月前上述症狀加重，當地醫院測空腹血糖1。8~2。2mmol/L。飲食較差，睡眠可。家族無類似患者。
體格檢查：H160cm，BW55Kg，BMI21。48Kg/m2，T：36。8℃，BP：133/83mmHg；心率：84次/分。神清語明，查體合作。無顏面潮紅及深大呼吸，全身面板粘膜無黃染及出血點，頸軟，甲狀腺無腫大，無頸動脈怒張。心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫，雙足背動脈搏動可。
依據Whipple三聯徵初步診斷該患者為低血糖症（低血糖症狀和體徵、血漿葡萄糖濃度低（小於2。8mmol/L）及供糖後症狀迅速緩解）。需進一步分析以明確病因。
臨床案例分析
該患者低血糖症狀和體徵明顯，需進一步完善檢查，確定引起低血糖的病因。常見的低血糖症病因分為空腹低血糖症和餐後低血糖症兩方面（見圖1）。
首先完善肝功、膽紅素、白蛋白、凝血四項、腎功、尿常規，便常規及血清腫瘤標誌物檢查，均正常。除外重症疾病。
頭CT及全腹CT未見異常；肺部CT平掃（64排）檢查意見：雙肺輕度間質性改變。雙肺陳舊病變。右肺小結節，隨診觀察；甲狀腺（包括頸部淋巴結）彩色多普勒超聲常規檢查，檢查意見：甲狀腺雙葉結節（TI-RADS3級），雙頸部淋巴結腫大，超聲結構正常；心電圖（常規）檢查意見：竇性心律，正常範圍心電圖。且患者血清腫瘤標誌物正常，除外非胰島細胞腫瘤。
圖1 低血糖症病因分析
繼續檢查甲功甲炎、血清泌乳素測定、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血清生長激素測定、皮質醇水平及晝夜分泌節律均大致正常。結合患者既往病史及精神狀態，除外升糖激素缺乏、藥物、糖代謝酶先天缺乏、滋養性低血糖症、腸外營養治療、特發反應低血糖症等病因。因此，高度懷疑該患者患有內源性高胰島素血癥。
2009年美國內分泌學會制定的《成人低血糖症的診斷和治療》的臨床指南［1］建議，如出現低血糖症狀及（或）體徵，血糖
表1 患者胰島素分泌檢查結果
引起內源性高胰島素血癥的病因主要有五種，分別是：藥物、自身免疫性、先天性高胰島素血癥（CHI）、2型糖尿病早期、以及胰島素瘤或胰島細胞增生。為進一步明確病因，進一步完善患者延長口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢測，發現該患者糖耐量異常。空腹及餐後均有低血糖發生，且血糖低至0。35mmol/L時並沒有明顯低血糖症狀出現（見表2）。
表2 延長OGTT及胰島素分泌檢測結果
另外，此患者胰島素自身抗體（IAA）陰性，穀氨酸脫羧酶（GAD）抗體陰性，可除外藥物和自身免疫病因，也不符合CHI的臨床表現特徵。
胰腺MR平掃＋增強（3。0T）：掃描未見異常。脾大。胰腺CT灌注（64排）：胰腺CT灌注未見確切異常。該患者進一步診斷為糖耐量異常，胰島素瘤或胰島增生待除外。經少食多餐，食物種類調整（增加蛋白攝入），患者飢餓感症狀緩解，未再出現。補充飢餓試驗結果基本正常，未見明顯血糖降低，且靜脈血檢測血糖較末梢血偏低（表3、4）。
表3 飢餓試驗結果
表4 靜脈血與末梢血檢測血糖結果對比
但是，該患者仍存在無法解釋的疑問：空腹餐後均有低血糖；靜脈血糖0。35mmol/L時無明顯症狀；胰島素瘤或胰島增生患者通常伴有體重增加，而該患者體重減輕，胰腺各種物理檢查並未發現確切病灶，飢餓試驗第4天才出現血糖降低；靜脈血糖和末梢血糖間存在明顯差異。需要檢驗科協助分析是否檢測存在問題。
檢驗案例分析
在瞭解該患者診療經過後，檢驗科首先分析了血清葡萄糖專案的檢測儀器、試劑、校準、質控等各方面情況，均未發現異常；且臨床使用的血糖儀也經過了適當的校準和質量控制，可保證檢測系統的準確性。因此，需著重分析指尖血糖和靜脈血糖是否受到其他因素影響。
指尖血糖檢測一般受病人血液中紅細胞壓積（Hct）影響較大，將會影響血漿流入試紙的速率。血糖儀規範要求：“適用的紅細胞壓積範圍至少為30%-60%，或可自動根據紅細胞壓積調整”。臨床使用的拜耳血糖儀紅細胞壓積範圍：0％-70％，不受麥芽糖及半乳糖的干擾，對乙醯氨基酚、尿酸以及維生素C不敏感。可基本排除Hct的影響。
另外，毛細血管血流量低時，降低了葡萄糖的供應，周圍組織繼續利用葡萄糖，導致外周葡萄糖水平降低。在休克中，存在終末血管收縮；在雷諾氏綜合症和肢端發紺的病人中，α-腎上腺素能受體上調導致在寒冷或強烈情緒下過度的外周血管收縮。都會導致指尖血糖結果偏低［2］。這也與患者情況不符。
正常情況下，如果靜脈抽血後沒及時進行血糖檢測，樣本會發生糖酵解，大約每小時樣本血糖濃度會下降0。17mmol/L［3］。所以檢驗科要求臨床科室在採集樣本後應該儘快送檢。調查該患者血糖檢測送檢資料，各時間點樣本送檢時間均未超過1小時，對血糖檢測影響不應如此明顯。
進一步查詢相關文獻，我們發現有文獻報道，過多的白細胞或紅細胞，可在體外過度糖酵解而造成假性低血糖。見於粒細胞增多症、紅細胞增多症、白血病等［4］。
還有文獻報道，在177例CML患者中，共發現32例（18。1%）白血病假性低血糖現象。血糖測定值與白細胞計數呈負相關（P［5］。
因此，我們重新回顧該患者的血常規結果（見表5）。該患者白細胞、紅細胞、血小板等均顯著升高，且沒有炎症、發熱等相關臨床表現。這與文獻報道的假性低血糖情況吻合，也能夠解釋患者靜脈血與指尖血檢測血糖結果不一致，空腹餐後均有低血糖，以及靜脈血糖明顯過低時（0。35mmol/L）沒有低血糖症狀的原因。建議將該患者轉入血液科進行診斷治療。
表5 血常規異常結果
知識拓展
低血糖是指血糖低於正常的一種狀態，正常成人血糖低於2。8mmol/L時即可診斷低血糖，而低血糖症指患者血糖低於2。8mmol/L同時伴有低血糖的症狀，如心悸、出汗、飢餓、乏力、視物不清、面色蒼白、頭痛、定向障礙，嚴重者會出現意識障礙甚至昏迷、死亡。
如果患者血糖低但臨床上未見明顯的低血糖反應，化驗與臨床症狀不符合時要考慮到假性低血糖。Kagawa等［6］將白血病假性低血糖定義為白血病患者外周靜脈血糖濃度＜2。8mmol/L，但無相關症狀，應用有效化療後，隨著白細胞計數下降，患者靜脈血糖值可恢復正常。
臨床上最常見的導致假性低血糖的疾病是慢性粒細胞性白血病，其次是真性紅細胞增多症以及急性單核細胞性白血病。另外在雷諾氏綜合徵以及休克患者中，也能觀察到假性低血糖的現象，但由於外周迴圈的障礙，表現為指尖血糖的假性降低，而靜脈血糖正常。
假性低血糖的原因包括：
１。靜脈血糖假性降低，而指尖血糖正常。骨髓增生異常綜合徵患者血中過多的紅細胞和白細胞在離體狀態下仍會從血漿中不斷攝取葡萄糖來進行無氧降解，在正常人靜脈血糖檢查中，標本放置時間過長同樣會導致血糖下降，只是骨髓異常增生的患者下降程度更明顯。
２。骨髓異常增生患者，多次不同化驗方法血糖檢測示血糖明顯降低，並出現頭暈、出冷汗等低血糖反應。進一步檢查糖耐量試驗、血漿胰島素等可除外早期糖尿病及高胰島素血癥所致的低血糖，也認為低血糖與骨髓異常增生密切相關。原因可能是體內過多的紅細胞及白細胞增加了對葡萄糖和氧的利用。
３。另外有研究發現真紅細胞增多症患者的紅細胞內酶的活性增加，包括糖酵解酶活性的增加，也容易導致出現假性低血糖。
４．也有報道稱Waldenstrom，s巨球蛋白血癥合併假性低血糖的患者，血糖的降低實際上是因患者血黏度高，自動分析儀取樣誤差造成的。
５．2005年Wek等報道的Ｂ細胞淋巴瘤患者，該患者血清電泳存在異常的Ｍ蛋白條帶［7］。研究者發現，使用己糖激酶法測定靜脈血糖濃度假性降低，而使用葡萄糖氧化酶法測定的靜脈血糖正常和使用葡萄糖脫氫酶法測定的指尖快速血糖正常，原因可能為大量蛋白沉澱干擾或活性的單克隆抗體直接影響測定。
臨床案例總結
此案例中患者多次測靜脈血糖小於2。8mmol/L，為查詢低血糖病因，對患者進行了一般常規檢驗、肝腎功能、升糖激素、腫瘤標誌物檢測等，對全身重要臟器進行了各項物理檢查，並結合患者既往疾病史、用藥史等，逐步除外了肝衰、腎衰、營養不良、惡性腫瘤、生糖激素缺乏、藥物以及傾倒綜合徵等引起的低血糖。
結合延長OGTT試驗，初步診斷患者為糖耐量異常，胰島素瘤或胰島增生待除外。對於懷疑胰島素瘤或胰島增生的患者，考慮到非侵入性胰腺檢查有漏診可能，患者可能會面臨術中定位診斷。
我們進一步分析檢測結果，絕大部分胰島素瘤的患者在禁食12-36小時後會發生低血糖症，如果72小時仍無發作，則胰島素瘤的可能性很小。且此患者在血糖為0。35mmol/L時並無低血糖症狀，與低血糖的臨床表現嚴重不符，且同時我們注意到患者末梢血糖與靜脈血糖的差異，最終診斷此患者為假性低血糖，骨髓增生性疾病可能性大，糾正了診治方向，使患者免於了術中探查。
檢驗案例總結
目前認為外周血細胞計數、環境溫度、標本留置時間及動靜脈血差異都可能是假性低血糖發生的原因。其中外周血白細胞計數和環境溫度是引起低血糖發生的主要因素，隨著環境溫度的升高、白細胞數的增高、標本放置時間的延長，假性低血糖的發生率增高。
對此類患者可採用速凝管或抗凝管留取標本，離心後儘早檢測，另外加測指尖血糖，便於及早識別處理。因此在日常工作中，遇到血糖異常降低的標本需要多與臨床溝通聯絡，防止發出假性低血糖的報告，誤導臨床。同時還應最佳化標本採集與運輸流程，縮短標本放置時間，做好檢驗前質量控制。
專家點評
點評專家：曹豔麗教授，中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科
在臨床上，低血糖症的診治思維，通常首先確定是否存在Whipple三聯徵，明確低血糖症診斷，再進行分析病因。該病例病人因糖耐量異常有頭暈飢餓感的低血糖症狀，進食後可緩解，檢測血糖也有小於2。8mmol/L的數值，所以忽略了症狀與血糖的時間一致性問題。在進行低血糖症在病因篩查過程中，發現了病人靜脈血糖0。35mmol/L時病人並沒有明顯的低血糖症狀，找到了血糖檢測可能受到了干擾的線索。這個病例很好的提示了臨床醫生在對待血糖檢測結果時候，要熟知無論是靜脈血糖還是末梢血糖都有一定的干擾因素，應注意患者症狀與檢測結果的臨床一致性，用嚴謹的態度解決臨床診療問題。整個案例思路清晰、資料詳實、分析嚴謹、語言流暢，全面的展示了低血糖症病因的分析，當出現檢驗結果與臨床診療不符時的分析思路，同時也為檢驗與臨床通力合作起到了示範作用。
參考文獻
［1］《成人低血糖症的診斷和治療—美國內分泌學會臨床指南》JClin Endocrinol Metab， 2009， 94：709-728
［2］DiabetesCare。 2001 Dec；24（12）：2157-8。
［3］JAm Geriatr Soc。 2009 Aug；57（8）：1519-20。
［4］EndocrJ 2003； 50： 481– 482。
［5］臨床內科雜誌，2002，19（3）
［6］KadawaD， Ando S， Ueda T， et al。A case of chronic myelogenous leukemia withpseudohypoglycemia：corelation between leukocyte counts and bloodglucose levels［J］。Rinsho Ketsueki， 1987，28：1790-1794。
［7］Wenk，R。Pseudohypoglycemiawith monoclonal immunoglobulin［J］。Arch Pathol LabMed。2005，129（4），454-5。
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮