小細胞肺癌（SCLC）惡性程度高，倍增時間短，確診時約 1/3 為侷限期，2/3 為廣泛期，預後差。
目前對於 SCLC 患者，除極早期患者予以手術+術後輔助治療，其餘仍以同步放化療+腦預防照射作為標準治療模式
。
廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）化療後胸部殘留病灶放療及腦預防性放療能進一步改善患者療效，但具體人群和放療劑量仍有待進一步探討最佳化。
近年來，免疫檢查點抑制劑聯合化療改變了 ES-SCLC 近 40 年未變的一線治療方案，但 2 項重要臨床研究均未探討聯合放療的問題。在免疫藥物維持治療階段聯合放療是否能在不顯著提高毒副反應的基礎上進一步提高療效，將是後續需要進一步研究的方向。
1
ES-SCLC 胸部放療
在引入免疫療法之前，ES-SCLC 的主要治療是
EP/EC
方案化療，其中位 OS 為 8-13 個月。但化療後有 80% 的患者存在殘留的胸腔內疾病或進展，薈萃分析發現鞏固胸部放療可以延長 OS 和 PFS，食管炎風險略增加。
1.
首個探討胸部放療在 ES-SCLC 中作用的高證據級別的對照試驗
（Yugoslavia 研究）
開始於 1988 年，完成於 1993 年。該研究納入了 210 名高度選擇過的患者，均接受了 3 週期 EP 方案化療後療效達 CR（轉移灶達 CR，胸部病灶至少要達 PR）。隨機分為試驗組：超分割 54 Gy/36F bid+同步 EP 化療；對照組：繼續 1 週期 EP 方案化療。
結果顯示
：中位 OS 為17 vs。 11 個月，5 年 OS 為9% vs。 4%（p = 0。041）。
儘管這是一個陽性結果的試驗，但並沒有得到廣泛關注。原因如下：
納入患者為高度選擇的，條件苛刻；
放療分割方式不常用；
它是在 20 世紀 90 年代進行的一次小規模試驗，這項研究的結果是否具有普遍性目前還不清楚。
2.
歐洲 CREST 對照試驗
是評估鞏固胸部放療 （TRT） 作用的最大的隨機試驗。該試驗隨機入組了 495 名對化療有反應的患者 （排除腦轉移或胸膜轉移的患者）。所有患者均接受 PCI 治療，接受胸部放療（30 Gy/10fx）或無胸部放療。
1 年 OS 的主要終點沒有達到 （p = 0。066），但是 2 年 OS 得到了顯著改善，分別為 13% 和 3% （p = 0。004）。TRT 組的孤立胸部進展明顯減少，為 19。8%，而對照組為 46%。在 TRT 組中，最早發生疾病進展的部位為胸腔，其發生率是 41。7%，而對照組高達 77。8%。TRT 耐受性良好，無 5 級毒性發生。大約 10% 的患者出現 3 級和 4 級毒副作用，疲勞是最常見的不良事件，但兩組之間並沒有差異。
對 CREST 試驗的進一步分析顯示，TRT 的生存效益是由系統治療後有殘留病變患者的生存獲益所帶來的。然而仍有 40% 的胸部放療患者出現了肺內的復發，這表明
較高的 TRT 劑量可能是有益的
。回顧性和資料庫研究報告了 TRT 劑量為 45 Gy 或更高時 OS 有改善，這也表明高於 CREST 研究中使用的劑量生存可能更有益。對 CREST 試驗的二次分析也顯示，有兩個或更少胸外疾病的患者生存率顯著提高，提示此類患者應進一步強化治療。
3.
RTOG 0937 研究
是一項隨機的 2 期試驗 （2010-2015），評估 ES-SCLC 患者胸部放射治療 （TRT） 和寡轉移灶放療的作用。該研究納入了 146 名 1-4 個顱外轉移的 ES-SCLC 患者，所有接受化療任意療效後，隨機分組到 PCI 組和 PCI 及胸部和轉移灶放療組。PCI 予以 25 Gy/10F qd 劑量，顱外放療予以 45/15F qd（30-40 Gy/10F 也可）。分層因素包括 CR 或 PR，1 個或多個轉移灶以及年齡是否大於 65 歲。
該試驗在中期分析中因為陰性結果而提早關閉。兩組的 OS 均高出預期，但 1 年的 OS，PCI 組 60。1%，PCI+放療組 50。8%，兩者無顯著差異。對照組和試驗組的原發病變進展發生率分別為 78。1% 和 41。9%。與觀察組的 62。5% 相比，TRT 組區域性區域進展率為 25。8%。與單純 PCI 治療的觀察組相比，試驗組中因治療引起的 3 級或更高階的不良事件發生頻率更高 （25% vs。 9。5%），其中 4 級毒副作用包括血液學毒性和肺毒性。
然而區域性強化治療組能夠延長出現進展的時間，顯示針對寡轉移灶的放療以及該放療模式可能在特定人群有效。故對於多發轉移的治療，依舊充滿爭議。
研究結論：腦預放聯合顱腦外病灶照射相比於單純腦預放可推遲進展時間，但不能提高 1 年總生存。
2
ES-SCLC 預防性顱腦照射（PCI）
20 世紀 70 年代發現小細胞肺癌腦轉移發生率高，由於化療透過血腦屏障的穿透率很低，故提出了 PCI 的治療策略。
70-90 年代，尚無 MRI，諸多 PCI 的試驗顯示 PCI 能夠明確降低腦轉移，然而會提高神經毒性。對於 OS 是否獲益存在爭議。
1.
1999 年 NEJM 的
meta 試驗
結果顯示針對侷限期小細胞肺癌應用 PCI 後 OS 能夠提高 5。4%，進而 PCI 成為了侷限期小細胞肺癌的標準治療。NCCN 指南推薦 PCI 僅作為廣泛期的可選方案，無論是否 PCI，均要進行 MRI 的複查。
針對 ES-SCLC 患者 PCI，最近隨機試驗包括歐洲癌症研究和治療組織 （EORTC） 和日本的兩項研究，但它們的結果相互矛盾。
2.
發表於 2011 年的
EORTC 研究
，將對化療有任何反應的患者隨機分為兩組，一組接受 4 到 12 次總劑量為 20 到 30 Gy 的 PCI 治療，另一組僅接受觀察。僅當 PCI 前和隨訪中出現神經症狀 （包括顱內壓升高、頭痛、噁心或嘔吐、癲癇或局灶性神經症狀） 時，化療後才對患者進行顱腦檢查 （CT 或 MRI）。
結果顯示：PCI 組的 1 年生存率顯著提高 （27。1% vs。 13。3%），1 年內腦轉移累積發生風險顯著降低 （14。6% vs。 40。4%）。
3.
最近一項
關於 ES-SCLC PCI 的隨機試驗
發表於 2017 年。這項在日本進行的研究，納入了對全身治療有任何反應且 MRI 上沒有腦轉移的患者。患者接受 25 Gy/10fx 的 PCI 或觀察。觀察組的患者需要每 3 個月進行一次腦 MRI 檢查，持續 1 年，以後每 6 個月進行一次，直到 24 個月。
觀察組的患者中有 69% 最終發生腦轉移；與觀察組相比，PCI 治療組 6 個月、12 個月和 18 個月腦轉移的累積發生率顯著降低 （分別為 15% vs。 46。2%、32。9% vs。 59%、40。1% vs。 63。8%）。而 PCI 組 1 年的 OS 為 48。4%，觀察組為 53。6%； PCI 組的中位生存期為 11。6 個月，而觀察組為 13。7 個月 （HR： 1。27， p = 0。094）。
導致兩組結果不同的原因可能有：
試驗設計
：EORTC 試驗中僅有 27% 的患者應用了 CT 或 MRI 進行中樞神經系統評估，而日本試驗中 MRI 為強制檢查。診斷時已存在腦轉移的比例約為 10-25%，相比 CT，MRI 能夠顯著提高腦轉移檢出率。一線治療中，有大概 20-30% 的患者會出現腦轉移。EORTC 試驗中，有相當一部分患者入組時其實已是腦轉移，這些未被發現的患者隨機至全腦放療或觀察組直至出現神經症狀。
後續隨訪
：EORTC 試驗中只有有症狀的患者才進行中樞神經系統成像檢查，而日本試驗中第 1 年每 3 月複查 MRI，第 2 年每 6 月複查 MRI。對於未行 PCI 治療後期發展為腦轉移的患者中，日本試驗有 83% 的進展患者進行了挽救性治療，而 EORTC 進行挽救放療的患者僅有 59%。所以說更晚識別腦轉移患者意味著更少患者接受到了挽救治療，這也可能解釋 EORTC 和日本試驗 OS 的差別。
上面的研究揭示了兩個重要的發現：
PCI 改善了未行常規 MRI 監測腦轉移患者的生存；
對於接受腦部 MRI 監測和腦轉移後及時姑息放療的患者，PCI 對其生存似乎並沒有改善。
3
免疫時代下 ES-SCLC 的治療
最近，美國食品和藥物管理局 （FDA） 批准了阿特珠單抗和度伐利尤抗聯合一線鉑類及依託泊苷化療治療 ES-SCLC，這是幾十年來首次批准的新療法。其應用證據基於兩項重要研究。
1.
IMpower133 研究
是一項評估阿特珠單抗+依託泊苷/卡鉑對比安慰劑+依託泊苷/卡鉑一線治療廣泛期 SCLC 療效和安全性的 III 期研究，也是首個較一線標準化療方案顯著改善 OS 的研究。
這項研究共納入 403 例初治 ES-SCLC 患者，並按照 1：1 的比例分為單純化療組和化療聯合 ICIs 組（阿替利珠單抗，1200 mg，每 3 週一次）。
結果顯示：與標準治療相比，阿替利珠單抗+依託泊苷/卡鉑延長了 mOS（12。3 月 vs 10。3 月，HR = 0。70，95%CI 0。54～0。91，P = 0。007）和 mPFS（5。2 月 vs 4。3 月，HR = 0。77，95CI 0。62～0。96，P = 0。02），疾病進展風險降低 23%，且兩組患者 3/4 級 AE 的發生率相似。
基於 IMpower133 研究的結果，
FDA 批准 PD-L1 抑制劑阿特珠單抗+依託泊苷/卡鉑一線治療廣泛期 SCLC 的適應症，CSCO 指南亦作為 I 級推薦
。
2.
CASPIAN 研究
是一項關於 ES-SCLC 患者一線治療的隨機、開放、全球多中心的 III 期臨床試驗，旨在探索抗 PD-L1 抗體度伐利尤單抗和抗 CTLA-4 抗體 Tremelimumab 聯合化療在 ES-SCLC 患者一線治療中的療效。
結果顯示：度伐利尤單抗+依託泊苷/順鉑或卡鉑組的中位 OS 顯著優於化療組（13。0 月 vs 10。3 月，P = 0。0047），死亡風險降低 27%（HR = 0。73，95%CI 0。59～0。91），兩組 AE 的發生率也是相似的（98。1% vs 97%）。
2019 年 11 月 FDA 批准度伐利尤單抗聯合依託泊苷/順鉑或卡鉑作為廣泛期 SCLC 一線治療的優先推薦。CSCO 指南作為 III 級推薦（IA 類證據）。
2020 年 ASCO 更新了該研究的研究資料，
與對照組相比，度伐利尤單抗+EP 一線治療組的 OS 持續改善
（12。9 月 vs10。5 月，HR = 0。75，95%CI 0。62～0。91，p = 0。0032）），從而進一步支援度伐利尤單抗+EP 方案作為 ES-SCLC 的一線標準治療。
4
免疫時代下 ES-SCLC 放療的探索
ES-SCLC 的最佳治療模式發展迅速，最近的隨機試驗報道免疫治療聯合鉑類及依託泊苷化療的療效有所改善。
在免疫治療時代之前的隨機試驗中，PCI 和胸部放療可以提高生存率，但在最近的化療聯合免疫治療的 III 期臨床試驗中並沒有完全包含 PCI 和胸部放療，也就是 PCI 和胸部放療的作用在 SCLC 免疫治療時代仍然存在爭議。
1.
目前正在進行的試驗評估放療與免疫治療在 ES-SCLC 中的潛在協同作用，這將為放療聯合免疫治療提供進一步的安全性和有效性資料。基於在 ES-SCLC 中放療和免疫治療協同作用的概念，
NRG LU-007
（NCT04402788） 試驗將在使用鉑、依託泊苷或阿替利珠單抗 4-6 個週期後，探索胸部鞏固放射和 SBRT 對轉移灶的作用。
NRG LU007 （NCT04402788） 研究將 4-6 週期含鉑聯合依託泊苷聯合或不聯合阿替利珠單抗治療後無進展的患者中隨機分為阿替利珠單抗維持組或放療 （包括原發性胸部疾病，最多 5 個部位） 加阿替利珠單抗治療組。將根據放射病灶的數量 （1-3 vs >3）、一線系統治療後的部分反應與疾病穩定，以及 PS 評分狀態對患者進行分層。這項研究將入組 324 名患者，PCI 是可選的。這項研究對於確定一線化療免疫治療後胸部放射治療的作用至關重要。
2.
更重要的是，本研究將在免疫治療應用於 ES-SCLC 的時代進行，免疫治療是本研究的分層變數。這項研究目前正在美國和加拿大廣泛開展，將進一步闡明 PCI 在 ES-SCLC 中的作用。
5
目前已有的相關證據及共識
針對 ES-SCLC，ASTRO 臨床試驗指南推薦如下
：
對於 ES-SCLC 患者，對於化療有效但仍有肺內殘留病灶的推薦行胸部放療，放療劑量推薦為 30 Gy/10F。對一些特定患者也可給予 45 Gy/15F。胸部放療應在化療完成後進行，對於初始化療和免疫治療有效的患者仍有胸部殘留病灶時，推薦在化療結束 6-8 周內進行胸部放療 30 Gy/10F。
2020 年 11 月，JTO 雜誌釋出了美國胸部腫瘤專家組制定了關於廣泛期小細胞肺癌的治療指南。放射腫瘤專家小組強烈建議如下:
PCI （25 Gy/10fx） 或對系統性全身治療有效且沒有腦轉移證據的患者，每 3 個月行 MRI 監測 （如果未行 PCI，不進行 MRI 監測是不合適的）；
全腦放療 （30 Gy/10fx） 是腦轉移最佳治療模式，而 SRS 存在爭議，在權衡利弊後可在經過篩選的患者中應用；
對於不適合行化療聯合免疫治療的患者，4 到 6 個週期的鉑類聯合依託泊苷化療後觀察或行胸部放療及 PCI，都是合適的 （單獨 PCI 或單獨胸部放療，胸部放療劑量可選擇 30-54 Gy）；
一線接受化療聯合免疫治療的患者，胸部鞏固放療 （30-54 Gy） 和 PCI 是合適的；但是在免疫治療時代，胸部鞏固放療和 PCI 治療是否獲益的證據級別有限。
✩ 本文僅供醫療衛生等專業人士參考
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
參考文獻
1。 Rathod Shrinivas， Jeremic Branislav， Dubey Arbind， et al。 Role of thoracic consolidation radiation in extensive stage small cell lung cancer： A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials。 Eur J Cancer， 2019， 110： 110-119。
2。 Simone Charles B， Bogart Jeffrey A， Cabrera Alvin R， et al。 Radiation Therapy for Small Cell Lung Cancer： An ASTRO Clinical Practice Guideline。 Pract Radiat Oncol， 2020， 10： 158-173。
3。 Daly Megan E， Ismaila Nofisat， Decker Roy H， et al。 Radiation Therapy for Small-Cell Lung Cancer： ASCO Guideline Endorsement of an ASTRO Guideline。 J Clin Oncol， 2021， 39： 931-939。
4。 Gore Elizabeth M， Hu Chen， Sun Alexander Y， et al。 Randomized Phase II Study Comparing Prophylactic Cranial Irradiation Alone to Prophylactic Cranial Irradiation and Consolidative Extracranial Irradiation for Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer （ED SCLC）： NRG Oncology RTOG 0937。 J Thorac Oncol， 2017， 12： 1561-1570。
5。 Malignancies E， Kah A， Cbsi B， et al。 American Radium Society Appropriate Use Criteria on Radiation Therapy for Extensive-Stage SCLC。 Journal of Thoracic Oncology， 2020。