導讀
多發性硬化治療再添新選擇——2021年4月15日，渤健公司宣佈富馬酸二甲酯腸溶膠囊（以下簡稱為富馬酸二甲酯）正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於治療複發性多發性硬化，為中國的複發性多發性硬化患者提供了全新治療選擇。
全球應用經驗豐富，累計惠及50萬患者
富馬酸二甲酯（DMF）於2013年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准首次上市，迄今為止，富馬酸二甲酯已在69個國家和地區獲得批准。
截至2020年12月，全球已有超過50萬多發性硬化（MS）患者接受了富馬酸二甲酯腸溶膠囊的治療，兼具良好療效及安全性。臨床試驗與真實世界處方使用時間超過95萬患者年［1-6］。
MS是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘病變為主要特點的疾病，如得不到及時的規範治療，大多數患者會因不可逆的神經功能缺損而致殘。目前國際上MS以疾病修正治療（DMT）作為標準治療手段。
首都醫科大學附屬北京天壇醫院院長，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心副主任，中華醫學會神經病學分會主任委員王擁軍教授表示：“MS病理特徵、臨床表現和病程均具有很強的異質性，個體化治療至關重要。臨床試驗結果和超過十年的真實世界證據充分驗證了富馬酸二甲酯的療效、安全性和耐受性。富馬酸二甲酯的獲批及其臨床應用將為患者帶來全新選擇，並將豐富中國MS的臨床治療經驗，使更多的MS患者獲益。”
一藥雙效，全新機制填補當前治療空白
MS涉及中樞神經系統的外周免疫細胞和中樞神經膠質細胞的炎症活動［7］。現有DMT藥物主要影響外周自身反應性淋巴細胞的數量和功能，阻礙淋巴細胞進入中樞神經系統和調節細胞因子。在中樞神經系統中，急性或慢性氧化應激會造成神經元損傷和神經變性，而我國現有可直接作用於中樞神經系統併發揮神經保護作用的DMT藥物寥寥可數［8-10］。
富馬酸二甲酯則豐富了我國現有DMT藥物的作用機制，患者口服富馬酸二甲酯後，藥物被酯酶快速水解為其代謝產物富馬酸單甲酯。研究發現，富馬酸二甲酯及其代謝產物富馬酸單甲酯對神經元和星形膠質細胞具有保護作用，主要是透過啟用Nrf2依賴的抗氧化反應通路，起到細胞保護和抗炎的作用，從而保護中樞神經系統［11］。
同時，富馬酸二甲酯透過調節不同型別淋巴細胞的數量和功能，來調節外周免疫系統［11］。
圖1 富馬酸二甲酯同時作用於中樞神經系統和外周免疫［12］
資料詳實，循證充分，療效、安全性雙優
富馬酸二甲酯有著豐富、詳實的循證醫學證據，而這些令人振奮的研究結果，也在不斷改寫著權威指南推薦。
DEFINE、CONFIRM研究 這2項均為國際多中心、隨機雙盲對照、III期研究，其中DEFINE研究結果顯示，治療2年時，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著降低53%的年複發率（ARR）（P［1］。CONFIRM研究中，治療2年時，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著降低44%的年複發率（P［2］。兩項研究結果均發表在《新英格蘭醫學雜誌》。
對上述兩項研究的綜合分析顯示：緩解型MS患者接受富馬酸二甲酯治療2年，與安慰劑相比，年複發率（ARR）降低了49%（P［13］。
ENDORSE研究是DEFINE和CONFIRM研究的拓展隨訪研究，長達13年隨訪結果顯示：富馬酸二甲酯連續治療10年，有45%的患者無復發，72%的患者沒有24周確認的殘疾進展；無論總人群或新診斷人群，均可持續降低ARR和復發風險。安全性方面，10年期間，在任何時間點，感染、嚴重感染、胃腸不良事件、潮紅的發生率均無升高［14］。
APEX是一項隨機雙盲、安慰劑對照、III期研究，評估了富馬酸二甲酯治療東亞復發緩解型MS（RRMS）患者的療效與安全性。結果顯示，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯治療降低了12-24周、基線-24周新發釓增強病灶數以及基線-24周新發或新擴大的T2高訊號病灶數，分別降低了81%、76%和59%［15］。
基於富馬酸二甲酯的良好療效和安全性，《2019英國NHS DMT治療流程》和眾多權威綜述中，將富馬酸二甲酯列為一線DMT藥物［16］。值得一提的是，患者在接受富馬酸二甲酯起始治療時更為簡便，無需心電監測和基因檢測；此外，富馬酸二甲酯的活性代謝產物終末半衰期約為1小時，大多數個體在24小時內未見迴圈，即使多次給藥並不會導致藥物蓄積，因此有生育計劃的女性患者可靈活調整治療方案［4，5，17］。
中國MS疾病負擔依舊沉重，存在高度未被滿足的需求
MS是一種慢性中樞神經系統自身免疫性疾病，表現為局灶性炎性浸潤（視神經、腦、脊髓）、脫髓鞘以及軸突損傷、膠質增生等，在我國屬於罕見病，超過96%的患者在確診之前從未聽說過MS［18］。
同時，MS也是一種毀滅性疾病，嚴重影響患者的生活。《2020中國多發性硬化患者綜合社會調查報告》顯示，超過43%的MS患者生活不能完全自理，需要他人照顧；更為嚴重的是，有超過一半的MS患者殘疾程度較高（一級和二級），其中肢體殘疾佔所有辦理了殘疾證患者的86。42%［19］。
DMT是MS患者緩解期的標準治療方案，《2018 ECTRIMS/EAN多發性硬化藥物治療指南》、《2018 AAN多發性硬化DMT指南》以及2018《多發性硬化診斷和治療中國專家共識》均推薦MS緩解期早期使用DMT治療［20-23］。
然而遺憾的是，目前歐美已上市20多種DMT藥物，而中國大陸僅有4種DMT藥物可供選擇［24-25］；此外，在中國的確診MS患者中，僅有約10%的患者接受DMT治療［25］；加之MS致病機制複雜，具有高度的異質性，臨床中MS患者對治療藥物的個體反應有很大差異，因此需要更多不同靶點的藥物，以滿足患者的多元化治療需求。
期待隨著富馬酸二甲酯的獲批上市，能夠進一步改寫中國MS治療現狀以及重塑MS治療格局，讓更多MS患者能夠迴歸正常生活！同時，渤健在中國市場提交了第二個MS治療藥物氨吡啶緩釋片，該藥已被納入優先審評審批程式，期待早日上市，豐富患者治療選擇。