▎藥明康德內容團隊編輯
在世衛組織指南、以及《柳葉刀》等權威期刊的報告中，都提到缺乏社交與痴呆症風險升高有關，
積極參與社交也被推薦為痴呆症的預防手段，
儘管證據等級相對不足，大多來自小型或短期研究。
今年早些時候，《柳葉刀-公共衛生》（The Lancet Public Health）發表來自牛津大學團隊的論文，
對英國近百萬女性長達20年的前瞻性研究提出了挑戰現有指南的觀點：不積極社交主要是痴呆症逐漸發作的前期表現，而非導致痴呆症的原因。
論文發表後引起熱議，近期《柳葉刀-公共衛生》再次刊登業內學者和研究團隊的討論。今天，我們就來看看這項研究的具體內容，以及不同視角的科學探討。
截圖來源：The Lancet Public Health
我們知道，
痴呆症病理過程往往是漸進的，
比如澱粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積或其他腦部病變的發展。一些研究也觀察到，在痴呆症被明確診斷之前10年，就出現體重減輕和身體活動減少的表現。因此，這項研究的一個背景假設是，痴呆症的臨床前緩慢發展，也可能在相當長的時間裡影響一個人的心理精神狀態，從而減少參與對認知有刺激的活動。
為了儘可能區分減少認知和社交活動是痴呆症的“因”還是“果”，需要開展隨訪時間足夠長的前瞻性研究，以更可靠地分析短期和長期關聯。
牛津大學團隊帶來的正是一項為期20年的大型研究分析。
這項英國百萬女性研究始於1996-2001年。起初，約有130萬女性受邀參加英國國民健康服務（NHS）乳腺癌篩查，並依託這些女性資訊衍伸開展了這項痴呆症研究。在2001年前後，約
85萬
女性提供了她們
參與各種認知和社交活動（包括成人教育，藝術、工藝或音樂團體以及志願者工作）
的資訊，當時，她們平均60歲，約28萬人（33%）參加了這些活動中的至少一項。2006年前後，還有約
68萬
女性提供了
閱讀
活動資訊。
同時，基於NHS電子醫療記錄，研究團隊收集了她們首次記錄到痴呆症的入院資訊，並分析這些認知、社交活動與後續0-4年、5-9年和10年或更長時間的痴呆症風險關聯。
圖片來源：123RF
在首次報告活動資訊10年後，只有1%的女性失訪，近80萬人（93%）仍然活著，且沒有痴呆症醫療記錄。平均隨訪16年後，有31187人（4%）至少有一次住院記錄提及痴呆症，其中，25636（3%）人首次記錄到痴呆症時，距離隨訪開始時已經過去了10年以上。
分析發現，
從第一次收集活動參與資訊後，只有在第一個十年裡，不參與認知或社交活動與更高的痴呆症風險有關；
而在第二個十年裡，這種關聯幾乎消失了。
細分不同活動來看，結果也是相似的。
無論是參與成人教育，參與藝術、工藝或音樂團體，參與志願者工作，都與未來10-20年裡的痴呆症風險沒有顯著關聯。
而且，無論起初報告活動資訊時是50歲+、60歲+或70歲+，
對於不同年紀的女性，都是如此，
認知或社交活動並未顯著影響長期痴呆症風險。
▲相比參與各種活動（虛線），不參與活動者0-4年、5-9年和10年後得痴呆症（以首次入院記錄時間計）的風險。A-成人教育，B-藝術、工藝或音樂團體，C-志願者工作，D-任何三種活動之一。
豎條為99%置信區間。每個紅色方塊的大小與統計資訊量成正比。（圖片來源：參考資料[1]）
不過，值得注意的是，在調整其他因素的影響時，研究團隊發現，如果僅調整年齡和居住地區，對參與活動與未來痴呆症關聯影響最大的因素是
教育程度
和
自評健康程度
。
閱讀
資訊收集得更晚，但也表現出了相似的趨勢，
隨著時間推移，與多年後的痴呆症風險關聯越來越弱
。在報告閱讀資訊後0-4年，不閱讀人群痴呆症風險為閱讀人群3。18倍，在10年後已經無統計學顯著差異。
▲相比參與閱讀（虛線），不參與閱讀者0-4年、5-9年和10年後得痴呆症（以首次入院記錄時間計）風險。
豎條為99%置信區間。每個紅色方塊的大小與統計資訊量成正比。（圖片來源：參考資料[1]）
因此，研究團隊提出，
只有拉長時間軸，回望過去，我們才能更好理解生活方式對健康的影響
。這種
近期相關、更長期不相關
的分析結果提示，
痴呆症被診斷出來前，由於逐漸發作，各種精神和身體活動就會逐漸減少，
而不是因為不活動會導致未來得痴呆症。
業內同道挑戰
論文發表後，對於資料解讀和得出的結論，美國路易斯維爾大學（University of Louisville）神經病學系Robert P Friedland博士提出挑戰。《柳葉刀-公共衛生》刊登了這一組探討。
Robert P Friedland博士認為，一方面，
有大量生物學證據支援認知和身體活動對大腦有益，參與活動與短期（10年內）痴呆症風險降低，並不是只能被解釋為“反向因果”，也可能就是直接因果關係
。比如，具有嚴格疾病評估和更長時間追溯的回顧性病例對照研究中，約72歲的193 名阿爾茨海默病患者和358名對照人群，被問及20-60歲期間26項活動的參與情況，結果表明活動量低於平均值的人患阿爾茨海默病的風險高了近3倍。
另一方面，還有許多研究表明
此類活動在預防心臟病和高血壓方面仍然有價值
。因此，這項研究並不足以撼動目前“多參與認知社交活動以預防痴呆症”的指南建議。
作者團隊回覆
對此，作者團隊也進行了反駁並再次重申觀點。
首先，關於為何解讀為“反向因果”，作者強調，更長期來看，
反向因果偏差會逐漸縮小，不同時間資料的對比支援了短期關聯是“反向因果
”。作者團隊還補充了身體活動的資料，與認識和社交活動呈現相似趨勢。在報告缺乏身體活動後的第一個十年內，痴呆症發病明顯過多，而
身體活動與10-20年後的痴呆症發病不再相關
。
▲英國百萬女性研究中，相比參與活動，不參與身體活動（藍線）、認知或社交活動（紅線）與痴呆症風險的關聯（
圖片來源：參考資料[
4]）
作者團隊進一步指出，
Robert P Friedland博士引用的證據均是小型研究
，而且在明確知道受試者患阿爾茨海默病的情況下，收集既往活動資訊很容易產生
回憶偏差
。相比之下，
英國百萬女性研究是前瞻性的
，其優勢在於，在發病前多年就記錄了活動資訊，
可以提供長期影響的公正證據
；而且，藉助國家資料庫，幾乎完整記錄了研究人群的痴呆症和其他疾病就診記錄。
同期評論文章評價
《柳葉刀-公共衛生》同期發表的評論文章指出，
關於痴呆症的風險因素，探索反向因果關係的可能性特別重要，
因為阿爾茨海默病（痴呆症最常見形式）的退化過程可能在確診認知障礙之前幾十年就開始了。
英國百萬女性研究以龐大的樣本量和長期隨訪資料，提供了一個獨特的機會來解決這個問題，貢獻了重要證據。
評論文章同時指出，這項研究也有一些侷限性，比如自我報告的活動參與資訊和基於住院資料庫的痴呆症資訊都可能不精確。
未來我們需要更多進一步的研究，從生命歷程的角度，來分析可改變風險因素與痴呆症的因果關係、關聯強度和時間窗。