述評
今年的ASCO年會中，有三項研究是探索非轉移性肌層浸潤性膀胱癌（non-metastatic muscle invasive bladder cancer， nmMIBC）保留膀胱的治療。現將三項研究總結如下（表1）：
表1 2021年ASCO年會保留膀胱治療研究總結
三個研究都是前瞻性，單臂，觀察性研究，探索了將腫瘤免疫治療（immuno-oncology， IO）用於非轉移性肌層浸潤性膀胱癌（non-metastatic muscle invasive bladder cancer， nmMIBC）的療效和安全性。治療的策略都是將PD-1/PD-L-1單抗與傳統放化療聯合。但在聯合的策略上有差異，研究1是IO藥物聯合傳統的GC化療，作為TURBT術後輔助治療；研究2是將IO藥物作為新輔助和輔助治療角色，加入到三聯療法（trimodal therapy， TMT）模式中；研究3是將兩種IO藥物作為輔助治療角色與放療聯合。研究的主要終點都有完全緩解（complete response， CR），不同點是CR的評估指標和工具。研究1和研究2都選用了尿細胞學檢查、膀胱MRI/CT、膀胱鏡檢查等多個工具聯合進行療效的評估。其中，研究1還增加了一項膀胱/ 前列腺尿道隨機活檢。研究3只選用了腫瘤部位的活檢進行療效評估。研究1還探索了多個腫瘤標誌物與CR的關係。
三聯療法（trimodal therapy， TMT），是當前依據最充分的儲存器官治療nmMIBC的模式。這種多模式，多學科的方法通常是最大限度的TURBT，聯合外照射放療和同步放射增敏化療，後者可作為新輔助或輔助治療（圖1）。雖然，還沒有前瞻性隨機對照臨床研究比較TMT與根治性膀胱切除術的療效孰優孰劣。但許多前瞻性臨床研究和大型回顧性研究為TMT的安全性和有效性提供了強大的證據［1-4］。其令人鼓舞的腫瘤學結果已促使AUA，EAU和NCCN等多個指南推薦TMT療法作為選擇良好的MIBC患者的替代方案［5-7］。
圖1 典型的TMT治療方案
最近的研究結果顯示，接受TMT治療的侷限性MIBC患者的5年總生存率在49%~75%之間，3年無轉移生存率78%~84%。完全應答率是53%~88%。挽救性膀胱切除率從早期的40%已經下降到5%~12%。TMT長期研究結果顯示，5年和10年總體生存率分別在51%~57%之間和31%~39%之間；5年和10年癌症特異性生存率分別為56%~71%和42%~65%之間。挽救性的膀胱切除率20%~30%。有趣的是，亞組分析顯示，在2003年到2015年期間統計的患者中，5年總生存率有是75%，癌症特異性生存率是84%，膀胱切除率為16%［1，2，8-11］。TMT治療的效果隨著時間推移逐步改善。治療結果逐步改善的可能因素包括：更嚴格的患者選擇、放療技術的改進，以及聯合化療的應用和腎毒性更小的藥物的選用。
自2017年5月基於IMvigor210研究結果，FDA批准atezolizumab作為順鉑化療失敗後轉移性尿路上皮癌的二線治療以來，FDA已經批准5種PD-1/PD-L1免疫治療藥物用於晚期尿路上皮癌的治療（見圖2）。這5種藥物包括阿特珠單抗（Atezolizumab， 商品名：Tecentriq），納武利尤單抗（Nivolumab， 商品名：Opdivo），帕博利珠單抗（Pembrolizumab， 商品名：Keytruda），Avelumab（商品名：Bavencio），Durvalumab（商品名：Imfinzi）。除了阿特珠單抗是PD-L-1免疫檢查點抑制劑外，其他四種均是PD-1免疫檢查點抑制劑。2020年4月國產PD-1單抗替雷利珠獲批用於晚期尿路上皮癌的二線治療。當前，一些3期臨床試驗正如火如荼的進行中，力圖將IO藥物推到臨床一線的治療地位［12，13］。但毫無疑問的是，當前膀胱癌治療已經進入免疫治療時代。
圖2 PD-1/PD-L1抑制劑用於轉移性尿路上皮癌治療的臨床研究時間軸
目前，一些探索性的臨床試驗正研究將IO藥物用於nmMIBC患者，力圖將IO“神藥”用於更早期的膀胱癌群體。上述3個研究正是以此為目的進行的探索性臨床試驗。3個研究均報道出一些積極的結果，如研究1的臨床完全緩解率達到48%；研究2中，治療12周後的完全緩解率達到80%；研究3中，完全緩解率為81%。相信隨著研究的進一步深入，未來nmMIBC的保留器官治療將會出現如同研究2中設計的TMT+IO的“四聯模式”，而這種治療模式的建立，可能導致在nmMIBC治療出現“儲存器官先行，根治手術延後”的理念。但是，治療手段越多，意味著相關的毒副作用也越多。正如研究2報道治療存在結腸穿孔的惡性不良事件。研究3報道治療的不良事件發生率高達31%。因此，如何在這些治療手段中進行適當的刪減和序貫，也是未來面臨的挑戰。在上述3個研究中，研究1將TMT療法中的放療刪除，研究3則刪除了化療，研究2則刪除了經典GC化療方案中的鉑類藥物。但是，都一致的將外科手術（TURBT）保留在多模式的治療策略中。這也凸顯了外科手術在當前膀胱癌治療中的主導地位。完全TURBT是nmMIBC多模式治療的第一步。對於接受器官保留手術的患者來說，積極的切除是控制區域性復發的關鍵因素。
但是，TMT治療模式在真實世界的應用中依然面臨著諸多挑戰：（1）根據臨床試驗，納入患者的標準過於苛刻，特別是排除了臨床分期T3疾病、多灶性腫瘤、原位癌並存或腎積水的患者。導致最佳接受這一策略的患者量偏少；（2）治療需要多個學科的配合，管理難度大；（3）整個治療過程較長，患者的依從性在治療過程中損害，導致治療中斷率偏高。IO的高調加入，到底是扮演“攪局”的角色，還是發揮“凝聚力”的功能，我們會在未來的臨床實踐中拭目以待。
此外，在研究1中還提到了2個生物標記物TMB和ERCC2基因突變與CR和pT0有相關性。研究報道，TMB是是一種比其他生物標記物（如D-L1免疫組織化學、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞））更強大的，可以預測IO藥物治療反應的生物標記物。而膀胱癌在各個癌種種，TMB表達量相對高（圖3A和B）。然而，TMB在IO藥物治療中的作用仍存在不確定性，因為觀察性研究表明，一些TMB值較低的患者可能對ICI相關的免疫治療有反應。據報道，不同研究中定義TMB的應用標準存在很大差異，這對TMB作為ICI相關免疫治療的預測性生物標誌物的臨床應用提出了挑戰［14，15］。
臨床前的研究發現，膀胱尿路上皮癌是一種核心核苷酸切除修復基因ERCC2發生顯著突變的腫瘤型別，並發現ERCC2突變在對順鉑為基礎的化療有反應的尿路上皮腫瘤中富集［16，17］。研究1的發現，也提示，可能ERCC2也是預測IO藥物治療反應的有用生物標記物。未來，如何利用各種生物標記物預測IO藥物治療反應將是研究的重點。
圖3 常見癌種TMB表達量以及TMB與ICI治療反應
【4503】吉西他濱、順鉑及nivolumab聯合選擇性保留膀胱治療肌浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的 2 期臨床試驗：HCRN GU 16-25
背景：
數十年來， TURBT聯合全身治療一直被認為可以使部分MIBC患者儲存膀胱，並長期生存，但這種模式的推廣，由於以下原因變得複雜化：（a）缺乏專門以順鉑為基礎的新輔助化療的前瞻性研究；（b）缺乏嚴謹的方法來定義臨床完全緩解（cCR）及其與長期預後的關係；（c）對“挽救性”膀胱切除術的作用瞭解有限。
方法：
符合條件的患者為適合順鉑化療的cT2-T4aN0M0尿路上皮膀胱癌。患者接受吉西他濱、 順鉑及nivolumab 治療4個週期後，透過尿細胞學檢查、膀胱MRI/CT、膀胱鏡檢查及膀胱/ 前列腺尿道活檢進行臨床再分期。獲得cCR（正常細胞學、影像學和cT0/Ta）的患者可不進行膀胱切除術。並繼續接受nivolumab 每2周x 8次治療後進入隨訪；否則，患者行膀胱切除術。首要研究終點包括（1）cCR率和（2）cCR對2年無轉移生存（MFS）的預測效能。主要的次要研究終點是基線TURBT 基因組（TMB、ERCC2、FANCC、RB1、ATM）改變對預測MFS的cCR狀況的影響。主要終點cCR率以及1年結果的中期分析被報道。
結果：
在2018年8月至2020年11月期間，7個臨床中心的76名患者入組（男性79%，中位年齡69歲；cT2=56%，cT3=32%，cT4=12%），64（84%）名患者完成4週期後進行再分期；31/64達到cCR（48%； 95% CI 36%， 61%）。cCR患者中位隨訪13。7個月（範圍：2。5-24個月）。1例cCR患者選擇立即行膀胱切除術（pTaN0M0）。下表總結了整個佇列的結果。31例cCR患者中有8例區域性復發，6例行膀胱切除術（pT0N0=1，pTaN0=1，pTisN0=1，pT2N0=2，pT4N1=1）。TMB≥10mut/Mb（p=0。02）或ERCC2突變（p=0。02）與cCR或pT0具有相關性。
結論：
TURBT+吉西他濱、順鉑及nivolumab在大部分MIBC患者中獲得了嚴格界定的cCR。1 年完整膀胱的存活是可能的，但緩解持續時間以及基因組生物標誌物的預測價值仍需更長時間的隨訪。
【4504】肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（MIBC）採用 Pembrolizumab（pembro） 聯合吉西他濱（Gem）和同步低分割放射治療（RT）的保膀胱治療：一項多中心 2 期試驗
背景：
三聯保留膀胱治療（TMT）是臨床侷限性 MIBC 的標準治療方案。Pembro 在 MIBC 的新輔助治療中展示了有效性，與 TMT聯合可能很好地改善療效。本研究對 pembro 聯合TMT 治療 MIBC 的安全性和有效性進行評估。
方法：
這一多中心2期臨床研究包括cT2–T4aN0M0的MIBC患者，他們拒絕或不符合膀胱切除術 （RC），ECOG PS 0/1，eGFR>30 cc/min，並且沒有盆腔RT或pembro禁忌症。不允許對MIBC進行圍手術期化療。患者接受pembro 200mg×1次後2～3周進行最大限度 TURBT治療，然後進行全膀胱RT（52gy/20fx；首選IMRT）的同時每週兩次吉西他濱 27 mg/m2和pembro Q3wx 3次治療。RT後12周行CT或MR檢查、瘤床TUR及細胞學檢查以明確療效。安全性佇列（SC）入選6例，有效性佇列（EC）入選48例。首要終點是透過連續的膀胱鏡/細胞學和CT/MRI評估2年膀胱完整無病生存（BIDFS：MIBC首次出現或區域淋巴結復發、遠處轉移或死亡）。安全組有85%的效能檢測到2年BIDFS較60%的歷史改善率提高20%（RTOG 彙總分析；Mak JCO 2014）。關鍵的次要終點是安全性、12周CR率、無轉移生存和總生存。在研究開始及最大TURBT時收集腫瘤組織，瘤床治療後TUR採用系列PBMCs進行相關分析。
結果：
從2016年5月到2020年10月，5箇中心入組54例患者（6例SC佇列，48例EC佇列；72%M）；SC的中位年齡為67歲（65-89歲），EC的中位年齡為74歲（51-97歲）。C期 （74%cT2、22%cT3和4%cT4）。39人（72%）拒絕RC。SC組所有6例和EC組42/48例（88%） 患者完成全部研究治療；分別有1/48（2%）、2/48（4%）和4/48（8%）患者主要由於毒性而分別停用RT/Gem、Gem或Pembro。截至2021年1月（SC的中位F/U 40。9 mos （38。6-50。8）和EC的為11。7 mos（0。6-32。2）），SC無復發，12/48 EC患者存有某方面 復發（6 NMIBC，0 MIBC，2個區域和4個遠處）。預計1年期BIDFS率為77% （95%CI：0。60-0。87）。SC的12周CR率為100%，EC為83%（1 PR，3 NR，1進展，11 NE；2仍在研中）。在EC中，35%的患者發生≥3級TEAE（3級事件包括8%UTI、4%腹瀉、4% 結腸炎、4%膀胱疼痛/梗阻、2%中性粒細胞減少、2%血小板減少）。尤其Pembro≥3級TRAE 包括3例（6%）患者3級胃腸道毒性和1例4級結腸穿孔。1例死於真菌血症，與研究治療無關。
結論：
在這個早期分析中，Pembro聯合低分割RT及每週兩次吉西他濱耐受性良好，並且療效前景佳。Pembro相關的毒性與既往的單藥治療研究一致。連續採集的血液標本和組織樣本的選擇性相關分析將會進一步呈現。
【4505】採用 durvalumab 聯合 tremelimumab 同步放療（RT）治療區域性肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者進行選擇性膀胱保留的Ⅱ 期臨床試驗：IMMUNOPRESERVE-SOGUG 試驗
背景：
對於選擇性的MIBC患者，保留膀胱的多模式聯合療法是根治性膀胱切除術的一種替代方法。在臨床前研究中，放療和雙檢查點抑制劑的聯合表現出激活了非冗餘的免疫機制，增強抗腫瘤活性。本研究的目的是探索這種方法在MIBC中的可行性、毒性和療效。
方法：
臨床分期T2-4aN0M0、ECOG 0～1、無免疫治療禁忌症、希望保留膀胱或不能行膀胱切除術的侷限性MIBC患者患者被納入本Ⅱ期研究。治療包括最初的經尿道腫瘤切除術 （TUR），然後靜脈注射durvalumab 1500 mg及靜脈注射tremelimumab 75 mg，每4周給予3次劑量。2周後開始常規外照射RT，小骨盆劑量為46gy，膀胱劑量為64-66gy。對殘留或復發的MIBC患者行挽救性膀胱切除術。主要終點是完全緩解（CR），定義為治療後腫瘤部位活檢無MIBC。在首次的12個病例中採用兩階段序貫設計（CR率P0=5，P1=0。7， α=0。10，β=0。20）至少達到6個CR後擴充套件到20個病例的第2個佇列。
結果：
從2019年1月到2020年8月，6箇中心入組32名患者。中位年齡為71歲（49-91歲）。24例中PS評分為0，8例為1。男性25例。臨床分期為T2期28例，T3期3例，T4a期1例。均接受至少2個免疫治療週期。放療的中位劑量為64 Gy（60-65）。26例（81%）患者在治 療後活檢證實為CR，2例有殘餘MIBC，4例患者因分別因拒絕（1）、臨床受損（1）、死於COVID 19死亡（1）和疑似治療相關性腹膜炎而死亡（1）而未進行評估。中位隨訪6。1 個月（2。5-20。1）後，2例患者分別因MIBC和T1復發而行挽救性膀胱切除術。6個月完整膀胱無病生存、DFS和總生存分別為76%（95%CI，61%-95%）、80%（95%CI，66%-98%）和93%（95%CI，85%-100%）。共有31名（97%）患者出現與放療和/或免疫治療相關的不良事件，其中腹瀉（41%）和泌尿系統疾病（37。5%）最為常見。31%的患者報告有與治療相關的3級或4級不良事件，最常見的是胃腸道毒性（12。5%）、急性腎功能衰竭（6%）和肝炎（6%）。
結論：
durvalumab+tremelimumab聯合同步RT是一種安全可行的聯合治療方法，在多數患者中表現出較高的療效和膀胱儲存率。進一步研究以明確其作為膀胱切除術的替代治療。
致謝：
感謝復旦大學附屬腫瘤醫院邱立新醫生團隊提供的2021年ASCO會議中文摘要合集。部分地方有做修改和調整。
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作者簡介
王歡，
岳陽市一人民醫院主任醫師，醫學博士，美國梅奧醫學中心臨床訪問醫生。
中國抗癌協會腫瘤標誌物專業委員會會員；學習聯盟通訊員；國際尿石症聯盟青年委員；湖南省前列腺疾病專業委員會學術委員；中國性學會基層泌尿男科分會委員；湖南省中醫藥和中西醫結合學會性與泌尿生殖醫學專業委員會委員；中國性學會婦幼保健男科分會委員；岳陽市內鏡質量控制委員會委員；岳陽市泌尿外科專業委員會委員；岳陽市加速康復專業委員會學術委員。主持省級科研課題1項，參與省市級課題研究3項。以主要負責人獲得湖南省科技進步獎三等獎一次，岳陽市科學技術進步一等獎一次；近年來以第一作者和通訊作者發表論文30餘篇，SCI收錄論文3篇； 實用新型專利1項。
宣告：
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作者：王歡（岳陽市一人民醫院）
編輯：王靖
稽核：王冬
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