漸凍症，又稱肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，簡稱ALS），是世界衛生組織（WHO）認定的五大絕症之一，是一種累及上/下運動神經元及其支配的軀幹、四肢和頭面部肌肉的，一種慢性、進行性變性疾病，常表現為上/下運動神經元合併受損所致的進行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。著名物理學家霍金就是漸凍症患者，並因漸凍症於2018年3月14日去世。
我們熟知的“人民英雄”國家榮譽稱號獲得者、武漢金銀潭醫院院長張定宇也是漸凍症患者，他在2018年被確診，雙腿日漸萎縮，走路時搖搖晃晃、一瘸一拐。
1997年，“漸凍人”協會國際聯盟選定在每年的6月21日，舉行各類認識運動神經元疾病的相關活動，希望每年這一天，對這種可怕疾病的治療和社會關愛能引起世人的普遍重視。並於2000年丹麥舉行的國際病友大會上正式確定6月21日為“世界漸凍人日”。
ALS沒有特效藥
甚至在權威專家看來，藥物治療在控制病情快速惡化的六個條件中，只能排到第四位。
到目前為止，只有兩種藥物被批准用於漸凍症治療，分別是1995年獲得FDA批准的利魯唑和2017年獲批的依達拉奉，然而這些藥物只能在一定程度上延緩病程，往往只有幾個月效果。
由於上下運動神經元受到了損害，ALS患者從最初的手腳肌肉無力、僵硬，逐漸擴充套件到全身肌肉，無法行走，無法說話，無法吞嚥，直至大腦完全喪失對肌肉的控制，因無法呼吸而死亡。但殘忍的是，疾病並不會損傷患者的認知能力、思維能力，他們清醒地意識到自己是如何被“凍住”的，從而倍增痛苦。
作為一種罕見病的漸凍症，發病率只有1-2/100000，然而，我國人口基數龐大，按發病率估計，我國大約有20萬漸凍症患者，由於沒有特效藥，這些患者只能每天看著自己滑向無法抗拒的死亡。
一圖讀懂ALS
ALS最新研究進展
下面介紹一些ALS的最新研究進展，分別涉及基因治療、腸道菌群、發病機制以及臨床試驗等。
期望人類早日攻克ALS。
漸凍症患者高發自身免疫病的原因
2020年8月19日，《自然》（Nature）雜誌發表了美國席德西奈醫療中心的題為：C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation 的研究論文。
漸凍症（ALS）和額顳葉性痴呆（FTD）均為神經退行性疾病，二者在臨床表現、病理和遺傳起源方面有所重疊。此外，這兩種疾病的患者出現自身免疫疾病的比例很高，而這種現象還沒有合理的解釋。
之前的研究已經表明，C9orf72基因中六核苷酸重複序列（GGGGCC）的擴增是家族性ALS和FTD的最常見原因。
該研究表明，C9orf72基因突變的ALS/FTD患者的免疫表型發生了改變，因為他們降低的C9orf72水平無法抑制STING誘導I型干擾素介導的炎症。使用STING小分子抑制劑可降低這些ALS/FTD患者自身免疫的風險。
總的來說，研究團隊首次證實了C9orf72參與調節免疫功能，揭示了C9orf72突變的ALS和FTD患者易出現自身免疫性疾病的原因。也為降低這些患者自身免疫風險提出了新方法。
AAV基因治療漸凍症
2019年12月23日，《自然醫學》（Nature Medicine）雜誌發表了加州大學聖地亞哥分校的一篇題為：Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS 的研究論文。
該研究表明，在頸部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒，透過沉默SOD1基因，可有效預防或阻止運動神經元退化，從而預防或治療漸凍症。
漸凍症的全部病因至今仍不完全清楚，僅20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關，其他則與環境因素有關。近年來，有研究表明家族性ALS是由SOD1（超歧化物氧化酶1）基因突變造成的，因而病毒介導的shRNA基因沉默是治療遺傳性神經退行性疾病的一種十分有前景的方法。
研究團隊發明了一種新型基因沉默載體傳遞技術——SP技術。他們成功在成年小鼠、豬和非人類靈長類動物中證明，SP-AAV9注射可對脊髓和大腦運動中樞的大多數或所有細胞產生均勻的傳遞。
研究團隊進一步證明在發病前或發病後漸凍症成年小鼠模型中，在頸部和腰部脊髓一次性注射AAV9-shRNA-SOD1基因沉默載體，可以有效預防或阻止運動神經元的退化，從而預防或治療漸凍症。
這項研究開發的新型基因沉默載體遞送技術，並有望透過AAV9-shRNA-SOD1基因沉默載體治療家族遺傳性漸凍症，為廣大漸凍症患者帶來福音。
腸道菌群可改善漸凍症症狀
2019年7月22日，《自然》（Nature）雜誌發表了德國和以色列學者的題為：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice 的研究論文。
在這項研究中，研究人員使用漸凍症小鼠模型，研究發現了幾種與漸凍症嚴重程度相關的集中腸道細菌，其中 Akkermansia muciniphila（AM菌）隨漸凍症的進展而減少。
研究人員向漸凍症小鼠施用AM菌，發現AM菌相關煙醯胺在中樞神經系統中積累，並觀察到漸凍症小鼠中的運動症狀和脊髓基因表達的改善。該研究表明，腸道菌群及其代謝產物很可能在漸凍症有潛在作用。
siRNA有望成為治療方法
2021年5月31日，美國國立衛生研究院、貝塞斯達健康科學統一服務大學等單位的研究人員在《自然醫學》（Nature Medicine）雜誌發表了題為：Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis 的臨床報告。
該報告發現，患有嚴重的早髮型肌萎縮側索硬化症（ALS）的兒童，在SPTLC1基因上有一類罕見突變，該基因編碼一種關鍵的代謝分子，負責生產一類稱為鞘脂的脂類。
這項報告揭示了早發ALS的單個致病基因，以及一種新的代謝相關分子通路，或造成該疾病其他分型中的神經退行。
美國馬里蘭州貝塞斯達健康科學統一服務大學的 Carsten Bönnemann 等人對9名患者的基因組進行了測序，這些患者來自7個家庭，患有嚴重的早發ALS。
作者在單個基因（SPTLC1）中發現了一組罕見突變，該基因編碼一種參與脂類代謝的酶的組成部分。實驗發現這些新發現的ALS致病突變會導致不受控地生產鞘類磷脂並在人類運動神經元中累積——正是這個型別的神經元在該疾病中尤為退化。
ALS的兒童患者中SPTLC1變異
這項臨床研究不僅描述了一種侵襲性早發ALS背後的一組罕見單基因突變，也表明直接的代謝障礙是疾病進展過程的一個致病因素。
此外，研究團隊還使用siRNA進行了試驗，試圖抑制這一新發現的突變SPLTC1基因。研究團隊對患者面板細胞的實驗表明，siRNA既降低SPLTC1基因表達水平，又能使鞘類磷脂恢復到正常水平。
這些初步結果表明，能夠使用精確的基因沉默策略來治療這種型別的漸凍症患者。研究團隊還在探索其他方式來降低鞘類磷脂在人類運動神經元中累積，最終目標是將這些想法轉化為對目前沒有治療選擇的患者的有效治療方法。
治療漸凍症的臨床試驗
2020年9月3日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了哈佛醫學院的題為：Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis 的臨床試驗論文。
之前的研究已經表明，苯丁酸鈉和牛磺二醇可減少神經元死亡，但尚不清楚這兩種化合物治療漸凍症的療效和安全性。
在這項多中心、隨機、雙盲的2期臨床試驗中，將137名已出現症狀的漸凍症患者分為兩組，89名接受苯丁酸鈉-牛磺二醇治療，48名接受安慰劑治療。
主要結局是24周內肌萎縮側索硬化功能評分量表（ALSFRS-R；範圍0-48，分數越高表示功能越好）的總分下降率。
試驗結果表明，採用苯丁酸鈉-牛磺二醇治療ALS患者24周，ALSFRS評分下降慢於安慰劑組。
有必要進行更大範圍和規模的試驗來進一步評估其療效和安全性
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綜合自：生物世界、央視新聞、醫學信使、光明網、人民網等