導讀
一直以來，卒中領域雙重抗血小板治療（DAPT）的探索之旅充滿坎坷。既往研究結論不一，關於DAPT的應用時長，以及在阿司匹林的基礎上聯合何種P2Y12抑制劑等問題眾說紛紜。近日，一篇關於AIS/TIA早期DAPT的薈萃分析結果在2021 ACC年會公佈，能否解答這些大家困惑已久的疑問？讓我們來一探究竟。
最新薈萃分析結果證實：早期DAPT療效確切但增加嚴重出血風險[1]
研究背景
美國東部時間5月15日，一項系統回顧性薈萃分析的研究結果在第70屆美國心臟病學會（ACC）年會上以壁報形式釋出。該研究結合已完成的大型隨機對照試驗的資料，比較了早期（＜24h）DAPT（在阿司匹林的基礎上聯合氯吡格雷或替格瑞洛）與單一抗血小板療法（SAPT）（僅使用阿司匹林）治療急性缺血性卒中（AIS）或短暫性腦缺血發作（TIA）的有效性和安全性。
研究方法
研究透過MEDLINE電子檢索確定了符合標準的已發表試驗，關鍵詞包括：“氯吡格雷或替格瑞洛”、“阿司匹林”、“缺血性卒中”、“短暫性腦缺血發作”和“隨機對照試驗”。
最終納入3項重磅隨機對照試驗——CHANCE、POINT和THALES中21067名患者的資料。研究定義的有效性結局為發生缺血性卒中和全因死亡率。安全性結局為嚴重出血。使用分層貝葉斯隨機效應模型進行薈萃分析以彙總結果。
研究結果與結論
結果顯示DAPT顯著降低了患者發生缺血性卒中的風險
（HR：0。73；95%CI：［0。54，0。97］），
但增加了嚴重出血的風險
（HR：2。48；95%CI：［1。07，5。26］）。接受DAPT患者的死亡率無顯著增加（HR：1。29；95%CI：［0。73，2。23］）。同時，敏感性分析顯示分析結果穩健。
該結果證實了DAPT用於AIS/TIA發病早期的療效，但代價是增加嚴重出血風險，提示DAPT用於AIS/TIA二級預防的理想應用時長仍有待驗證。
既往研究結果不一，DAPT應用時長、聯合藥物種類等仍難以定論
上述薈萃分析研究結果的公佈無疑為DAPT的理想應用時長再添疑雲，但關於卒中領域DAPT的探討遠不止於其應用時長，在阿司匹林基礎上聯合何種藥物也是目前難以定論的問題。
CHANCE：阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d安全有效
回顧既往研究，CHANCE是第一個證實在阿司匹林基礎上聯合氯吡格雷能在AIS治療中獲益的臨床研究。
結果證實，發病後24h內使用阿司匹林聯合氯吡格雷治療21d可減少輕型卒中患者90d內缺血性卒中複發率
（8。2% vs 11。7%；HR：0。68；95%CI：0。57%-0。81%；P＜0。001），
且不增加出血風險
［2］。
POINT：阿司匹林聯合氯吡格雷治療90d有效，但增加嚴重出血風險
2018年發表的POINT研究也證實了阿司匹林聯合氯吡格雷治療的有效性。POINT研究募集了10個國家、269個地區的4881例受試者，將氯吡格雷首次負荷劑量定為600mg，且治療時程延長至90d。
結果發現雖然DAPT顯著降低了缺血事件的發生
（5。0% vs 6。5%；HR：0。75；P=0。02），
但在安全性結局上，雙抗治療組的90d嚴重出血風險顯著高於單藥組
（0。9% vs 0。4%；HR：2。32；95%CI：1。10-4。87；P=0。02）。
研究者透過對POINT的治療時程分析，確定了在阿司匹林基礎上聯合氯吡格雷的治療方案對應的短期臨床獲益更大，
CHANCE研究推薦的21d即為最佳治療時程
［3，4］。
但在阿司匹林基礎上聯合氯吡格雷存在一個難以忽視的問題。
氯吡格雷是一種前體藥物，需要經過CYP2C19酶的轉化才能發揮藥效，其療效受CYP2C19 LOF基因影響。
一項納入國內外15項研究中4762例經氯吡格雷治療的缺血性卒中或TIA患者的薈萃分析發現：與非攜帶者相比，CYP2C19 LOF基因攜帶者的卒中和複合血管事件的發生風險顯著增加92%。而我國高達58。8%的人攜帶CYP2C19 LOF基因，易出現氯吡格雷抵抗，對臨床結果產生不利影響［4，5］。
THALES：阿司匹林聯合替格瑞洛治療30d有效，但顯著增加嚴重出血風險
2020年，旨在探索阿司匹林聯合替格瑞洛治療AIS安全性和有效性的THALES研究結果發表。
結果顯示，阿司匹林聯合替格瑞洛治療能顯著降低患者30d內卒中復發或死亡風險
（5。5% vs 6。6%；HR：0。83；95%CI：0。71-0。96；P=0。02），在改善功能殘疾方面與單藥組無顯著差異。
但阿司匹林聯合替格瑞洛治療使30d內嚴重出血事件風險增加，
聯合組是單藥組的3。99倍（P=0。001），其中顱內出血的風險是單藥組的3。33倍，致死性顱內出血風險是單藥組的3。66倍，因出血而停止治療的比例也顯著增加。對THELAS研究進行時程分析發現，出血風險的增加與用藥時間無關，可能是替格瑞洛起效快所致［4，6］。
前路漫漫，卒中雙抗之路仍需更多探索
DAPT探索之路漫漫，但綜合目前為止的重要研究和指南推薦，可以得出以下結論［3，7，8］：
對於部分輕型卒中或高危TIA患者，在阿司匹林基礎上增加P2Y12抑制劑是更最佳化的治療選擇。
但單用P2Y12抑制劑並不優於阿司匹林，也並無其他抗血小板治療藥物被證實在輕型卒中/TIA急性期明顯優於阿司匹林。
對此，英國學者Perter M。Rothwell在其為THALES研究撰寫的述評中指出：
阿司匹林仍是卒中患者抗血小板治療的標準藥物。
無論決定聯合何種藥物，除非存在阿司匹林禁忌證，所有TIA患者都應該在發病早期立即服用阿司匹林以預防卒中復發和疾病進展。
目前仍建議按照指南推薦，對於未接受靜脈阿替普酶治療的急性非心源性卒中（NIHSS評分≤3分）和高危TIA患者，在發病24 h內首選阿司匹林聯合氯吡格雷治療21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的復發（Ⅰ類推薦，A級證據）。
此外，替格瑞洛在我國尚未獲批卒中適應症，THALES研究的發表為未來的臨床決策提供了新的選擇，但其更高的出血風險也意味著醫生在選擇替格瑞洛時面臨更多的挑戰。
結合ACC最新發布的薈萃分析與THALES的研究結果，新的疑問也隨之浮現：30d是阿司匹林聯合替格瑞洛的理想應用時長嗎？THALES研究也並非氯吡格雷與替格瑞洛的頭對頭研究，無法給出直接的證據支援在臨床實踐中選擇哪種藥物與阿司匹林聯合更優，關於這一問題，期待我國正在進行的CHANCE-2研究能獲得令人欣喜的結果。
總之，如何尋找DAPT的最佳治療方案、以及更好地平衡其獲益和風險等問題，仍有待今後更多的研究為臨床治療策略提供更為確切的答案，以保證為患者帶來最大化獲益。
參考文獻：
1。 https：//www。abstractsonline。com/pp8/#！/9228/presentation/21534
2。 Wang Y， et al。 N Engl J Med。 2013 Jul 4；369（1）：11-9。
3。 欒璟煜，等。中國卒中雜誌。2020，15（8）：813-821。
4。 王擁軍，等。中國卒中雜誌，2021，16（2）：101-118。
5。 Pan Y， et al。 Circulation。 2017；135：21–33。
6。 Johnston SC， et al。 N Engl J Med。2020；383（3）：207-217。
7。 王擁軍，等。中華內科雜誌，2021，02：97-98。
8。 Rothwell PM。 N Engl J Med。 2020 Jul16；383（3）：276-278。