明朝對此不能熟視無睹。1372年（北元宣光二年，明洪武五年）正月，明太祖兵分三路，共15萬騎兵分進出徵漠北、河西，意圖殲滅王保保，“永清沙漠”，徹底肅清殘元勢力。
面對明軍空前規模的攻勢，王保保拯救了岌岌可危的北元。他派遣遊騎誘敵深入，成功包圍並重創了明軍主力名將徐達率領的中路軍。明軍被困月餘，直到五月上旬才得以突圍，卻已折兵損將數萬人。此役是為明軍與北元軍作戰數年來首遭慘敗，也意味著節節敗退的北元終於穩住了陣腳。
可惜，較之如旭日東昇的大明王朝，北元終究已是夕陽西斜。愛猷識理答臘1378年去世，廟號昭宗，能夠平安度過餘生已屬不易。其子（一說為其弟）脫古思帖木兒（年號“天元”）即位後，形勢再度急轉直下。1381年，明軍攻佔雲南，北元梁王自盡。1387年，明軍兵發遼東，北元太尉納哈出率眾20萬出降。納哈出是成吉思汗麾下名將木華黎後裔，遼東方面的地方實力派。他的投降等於斬斷了北元朝廷的左臂，使東北地區北元與明朝的力量對比發生了根本的變化。納哈出剛剛降伏，朱元璋便決定立即乘勝出擊，一鼓作氣翦滅北元——“肅清沙漠在此一舉！”
洪武二十一年（1388），大將軍藍玉率15萬之眾，出大寧（今內蒙古寧城一帶），到達慶州（今內蒙古巴林左旗西），偵察得知脫古思帖木兒就在捕魚兒海（今貝爾湖）、克魯倫河一帶遊牧。四月，藍玉指揮明軍從間道馳進，穿越沙漠，直搗脫古思帖木兒老營。當時捕魚兒海一帶大風揚沙，遮天蔽日，當藍玉指揮明軍發起突襲的時候，北元軍隊倉促應戰，被明軍打得落花流水。脫古思帖木兒僅率數十騎狼狽逃跑。明軍招降部眾7萬餘人，並獲馬駝牛羊15萬匹。
眼看北元大勢已去，明軍班師回朝途中，軍行所至，生活在今天東北的一些蒙古部眾相繼歸降。明廷在當地設泰寧（起初在今洮兒河畔洮南地方）、福餘（起初在今瑚裕兒河、綽爾河之間的齊齊哈爾方面）、朵顏（起初在今綽爾河與嫩江交匯地區）三個羈縻衛所，稱為“兀良哈三衛”。他們在形式上內附明朝。明人則稱三衛是“不能絕，亦不可絕”的耳目和藩籬。
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