鉑
順鉑的分子式
文 / 梁貴柏
一提起化療（chemotherapy），大家自然而然就會想到癌症，腦海裡很有可能就會出現一個極度虛弱的癌症患者的畫面：頭髮完全脫落了，臂彎裡插著輸液管，旁邊是掛著吊瓶的支架……其實“化療”一詞的起源跟癌症一點關係都沒有。
“進來的人請放棄所有的希望”
20世紀初，德國著名藥物化學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）首次正式使用了“化療”一詞，泛指使用化學藥品治療疾病這一過程，當時他的團隊並沒有研發癌症藥物，而是在尋找新型的抗感染藥物。
保羅·埃爾利希
當然，埃爾利希本人對研發治療癌症的藥物也很有興趣，他們建立了動物模型，篩選了包括苯胺染料和一些烷基化試劑在內的多種實驗藥物。但是他的團隊對發現新型的癌症藥物並沒有抱太大的希望，他們在實驗室的門上貼了一條提示：“進來的人請放棄所有的希望。”（Give up all hope， oh ye who enter。）可見研發癌症藥物之難。
第二次世界大戰期間，美國軍方在研究芥子氣（mustard gas，一種被法西斯分子用於化學戰的毒氣）的過程中，找到了一個被稱為“氮芥”（nitrogen mustard）的新化合物，發現這個化合物能透過抑制DNA複製而殺死快速增長的癌細胞，對淋巴瘤（lymphoma）有一定的療效。
此後不久，美國波士頓的兒科醫生西德尼·法伯（Sidney Farber）發現了氨基蝶呤（Aminoguanidine，一種與維生素葉酸有關的化合物）透過類似的機理（抑制DNA複製）可以緩解兒童急性白血病。
從那時起，越來越多的研究人員開始尋找能抑制細胞生長和複製的藥物，癌症化療的時代開始了。
化療：起死回生的重要里程碑
一直到20世紀60年代，化療藥物研發的進展十分緩慢，手術和放射治療在癌症治療領域仍舊佔據主導地位。這種組合雖然有一定的療效，但很快就遭遇了瓶頸，累積的資料顯示，即使採用很激進的區域性治療也不能進一步提高療效。於是人們在外科手術和放射治療之外，開始尋找化學藥物作為輔助治療方法，大量資源開始投入抗癌藥物的研發中。
但是，沒有跡象顯示化療有望治癒癌症，儘管在實驗室裡有不少令人印象深刻的抗腫瘤效應。1958年，正在NCI工作的美籍華裔醫生李敏求報告了一項令人振奮的胎盤絨毛膜癌（choriocarcinoma）化學治療的初步結果。
李敏求醫生1919年出生於中國瀋陽，1947年赴美國留學。1955年在NCI擔任輔助產科醫生。在工作中，李醫生接觸到了罕見的胎盤絨毛膜癌的患者，目睹了這種罕見的癌症給孕婦患者帶來的巨大痛苦和不可避免的死亡。
他開始致力於尋找治療方法，但是當時能用的化療藥物很少，他嘗試了不同劑量的氨基蝶呤和不同的用藥間隔，發現患者的情況得到了足夠的改善，雖然氨基蝶呤引起的毒副作用也很明顯，包括白細胞減少等，但是患者在之後的幾個月內逐漸恢復了正常，“不再有疾病跡象”。
這是歷史上第一次用化療治癒惡性實體腫瘤，標誌著化療由緩解治療向治癒的過渡。也許是因為結果太好了，以至於當時有很多專家都不以為然，包括李敏求醫生當時的老闆。
不得已，李醫生只好辭去了NCI的工作，回到老東家紀念斯隆 — 凱特琳癌症中心繼續化療的研究工作，在男性睪丸癌化療方面又取得了新的突破。逐漸累積的資料最終證實了李醫生的化療結果，他因此於1972年榮獲拉斯克臨床醫學獎，成為第一位獲得該獎的華裔科學家，載入了癌症治療的史冊。
做首飾的鉑金竟是癌細胞剋星？
20世紀60年代，癌症化療有了突破性的進展，除了李敏求醫生的成功之外，鉑金化療藥物的發現是另一個重要的里程碑。
巴內特·羅森伯格和同事
巴內特·羅森伯格（Barnett Rosenberg）教授是密歇根大學的生物物理學家。1963年，他正在研究電場對大腸桿菌細胞分裂的影響，因為他觀察到細胞有絲分裂時，末端染色體分離的紡錘體模式特徵與磁鐵兩極之間的磁力線很相似。
於是他指導實驗員把大腸桿菌放在氯化銨緩衝液中，然後將鉑金的電極插入緩衝液中形成電場。為什麼會用鉑金電極呢？因為鉑金有一個很重要的化學性質，那就是它的化學惰性（或者說穩定性），除非在非常極端的化學環境裡，否則鉑金是不會發生反應的。（所以鉑金首飾可以保持持久的光亮，受到眾多愛好者的青睞。）
與他們預計的結果相反，羅森伯格和他的實驗員注意到在鉑金電極施加電場的緩衝溶液裡，大腸桿菌的分裂不但沒有被促進，反而被抑制了。經過反覆試驗和觀察，他們發現這個令人意外的現象不是由電場引起的，而是因為他們原本以為是惰性的鉑金電極並不是完完全全的惰性，在氯化銨緩衝液中發生了一點點電解，形成了微量鉑鹽與氯化銨的加合物，而這種加合物對細胞分裂有很強的抑制作用。
於是他們又測試了多種不同的金屬化合物，發現它們或多或少也有一些抑制大腸桿菌細胞分裂的作用，但是抑制活性最強的仍舊是鉑鹽與氯化銨的加合物。
其實早在1845年，義大利化學家米歇爾·佩隆（Michele Peyrone）就首次描述了這種鉑鹽與氯化銨的加合物［Pt （NH3）2Cl2］，所以長期以來一直被稱為佩隆鹽（Peyrone salt）。這是一個微觀結構為平面四方形的化合物，存在兩種可能的異構體（化學成分相同但基團空間排列不同的化合物）。如果兩個氨基配體在同一邊，化學家稱之為“順式”；反之，如果氨基配體分立在對角線的兩端，化學家就稱之為“反式”。進一步研究表明，只有順式異構體［所以稱為“順鉑”（Cisplatin）］是有活性的，而反式異構體（Transplatin）則是無效的。
順鉑是不是有可能抑制癌細胞的分裂？帶著這個問題，羅森伯格教授的團隊於1968年開始在小鼠腫瘤模型中進行初步的試驗。他沒有按照常規在實驗小鼠皮下植入腫瘤後的第二天就開始給小鼠用藥，而是等腫瘤長到大約1克重量時才開始用順鉑治療小鼠，結果縮小了小鼠皮下的實體腫瘤，並使小鼠存活而且保持健康，達到了很高比例的治癒率，成了癌細胞的剋星。
基於這些結果，NCI全面評估了順鉑的抗腫瘤活性，之後在1971年開始了多中心的臨床試驗，大獲成功。自1978年獲得FDA批准以來，順鉑是歷史上最成功的抗癌藥物之一。
新型鉑金衍生物：何處是歸途？
順鉑的發現徹底改變了睪丸癌和卵巢癌的治療方法，特別是睪丸癌，其整體治癒率超過90％，對於早期患者幾乎是100％。它還被用於治療頸部、頭頸部和非小細胞肺等癌症。然而，順鉑也有較強的腎毒性、神經毒性和骨髓毒性，還有明顯的胃腸道副作用。除了副作用之外，影響順鉑療效的另一個主要問題是癌細胞對順鉑的耐藥性。
於是，醫藥界的科學家開始研究順鉑抑制癌細胞分裂的作用機制，以期開發抗癌作用更強、耐藥性和毒副作用更小的新一代鉑類化療藥物，先後有20個鉑類化合物進入了臨床試驗。
1976年，日本名古屋市立大學藥學系喜谷喜德（Yoshinori Kidani）教授的研究團隊合成了一款新型的鉑類衍生物——奧沙利鉑（Oxaliplatin）。最初的研究發現，這個新的鉑類化合物雖有抗癌活性，但毒副作用也很顯著，而且還有一些其他鉑類試劑沒有的副作用，一時間利弊難以判斷。
1979年獲得化合物的專利之後，喜谷教授一直積極尋找合作伙伴，希望共同開發奧沙利鉑，卻四處碰壁。業界的專家們都認為，根據已有的臨床前研究資料，看不出奧沙利鉑與順鉑的差異性，很難與已經很成功的順鉑，以及將要上市的好幾個後續鉑藥競爭，在“擁擠的”癌症化療市場裡分到“一杯羹”，所以即使降到了“白菜價”也還是沒人願意接盤。
十年彈指一揮間。1989年，第二個鉑類化療藥物——卡鉑（Carboplatin）在美國和法國上市了。同年，瑞士一家剛剛成立沒多久的小型製藥公司德彪（Debiopharm）認為奧沙利鉑也許還有機會。他們認為這個化合物毒副作用也許並沒有過分嚴重，應該可以透過改變劑型、減少注射次數等方法來擴大藥物的安全視窗。所以他們就以“白菜價”買下了這個一直找不到買主，被擱置了10年的奧沙利鉑的全球權益，在仍舊沒有人看好的情況下，用很有限的資源開始了奧沙利鉑的臨床研究。
他們能成功嗎？
奧沙利鉑：克服毒性，起死回生
為了能體現出區別於已經上市的順鉑和卡鉑的療效，這家小公司選擇了已經轉移的晚期結直腸癌（metastatic colorectal cancer）作為首選適應症進行開發，難度很大。
因為投入資源不夠，最初的臨床試驗規模都很小。他們發現奧沙利鉑在單獨用藥的情況下，臨床資料雖然也顯示了一定的療效，但同時也存在不少疑問，並不令人信服，於是越來越多的人相信開發奧沙利鉑的路大概是走到盡頭了。
新藥研發的原野上，路的盡頭是未開墾的處女地，等待的是拓荒者。在沒有退路的情況下，科學家們憑著初步資料提供的一線希望，勇敢地走入了未知，開始了新一輪聯合用藥的臨床試驗。
當他們把奧沙利鉑與氟尿嘧啶（Fluorouracil）和甲醯四氫葉酸或亞葉酸（一種被稱為FOLFOX的組合）聯合使用時，轉機終於出現了。聯合用藥的協同效應使奧沙利鉑成為第一個具有令人信服的資料的、抗轉移性晚期結直腸癌的鉑類藥物，而且與順鉑之間無交叉耐藥性，填補了癌症化療的空白。
為進一步擴大安全視窗，臨床研究人員仔細比較了一次性推注和靜脈滴注這兩種不同的給藥方式，結果發現靜脈滴注可以使化療過程中的骨髓毒性和消化道毒性進一步降低，安全視窗擴大，能讓更多的癌症患者獲益。
1994年，因為公司兼併與收購，開發奧沙利鉑的接力棒傳到了賽諾菲的手裡。他們在獲得奧沙利鉑的專利許可後，加大力度，快速推進奧沙利鉑的臨床試驗，於1996年以“樂沙定”（Eloxatin）的商品名在法國首先上市，隨後於1999年在歐洲其他地區推出。樂沙定2002年獲得美國FDA的批准，2003年成為賽諾菲公司銷售額排名前三的重磅藥物之一，當年銷售額達8。24億歐元。2004 年，樂沙定還獲得了法國蓋倫獎（Prix Galien Award）。
目前，該化合物已被全球60多個國家批准為抗癌化療藥物，可用於多種不同癌症的化療，而且被列入了世界衛生組織基本藥物標準清單，成為不可或缺的癌症化療藥物，即使在腫瘤免疫療法取得了突破性進展的今天，仍然在多種癌症的標準療法中有著舉足輕重的地位。
樂沙定：中國上市比美國早三年
在很多人的印象中，原研藥在中國上市的時間普遍落後於歐美國家，多年來的事實也確實如此，但原研的奧沙利鉑樂沙定打破了常規。1998年，樂沙定在中國上市了，只比最先上市的法國晚了2年，比美國上市早了3年多，即使在今天看來也是很少見的。這跟賽諾菲早在1982年就進入中國，成為首批進入中國的跨國製藥企業之一是很有關係的。
1996年，樂沙定剛剛在法國上市，賽諾菲就希望開拓中國市場，讓它儘早惠及中國的癌症患者，開始與中國的幾家大醫院合作。同年，樂沙定在中國的臨床試驗開始了，成為在中國做臨床試驗最早的進口抗癌藥物之一，為中國醫藥界與國際接軌，建立“良好臨床試驗規範”（Good Clinical Practice，簡稱“GCP”）起到了巨大的推動作用。
經過3年的臨床試驗，樂沙定的療效與安全性在中國癌症患者身上得到了驗證，於1998年成功進入中國市場，用於多個適應症，包括轉移性結直腸癌的一線治療、原發腫瘤完全切除後三期結腸癌的輔助治療以及不適合手術切除或區域性治療的區域性晚期和轉移的肝細胞癌（HCC）的治療等，其中肝細胞癌適應症在中國的獲批也是樂沙定在中國的創新之舉。
中國是肝癌大國，亟需有效的治療藥物，在與中國頂尖專家的合作推動下，樂沙定的肝癌臨床研究取得了重大突破。藉助新的臨床研究結果，樂沙定肝癌適應症的獲批，也使中國成為批准適應症最多的國家之一。樂沙定成為中國癌症化療的大藥，造福數十萬癌症患者，讓他們的生命之光重新綻放。
賽諾菲在比利時工廠使用獨特的工藝，確保樂沙定不存在未知的雜質，有效避免未知雜質帶來的潛在用藥風險，是唯一做到全球共線生產的奧沙利鉑。樂沙定更長的有效期、更寬鬆的儲存條件，也為臨床廣泛使用，以及醫院、運輸機構帶來便利。
時光荏苒，如白駒過隙，賽諾菲的樂沙定團隊，從合成到製劑，從包裝到貯存，從學術服務到推動規範，始終一絲不苟地守護著這個重要的品牌，其質量內控標準（95%～105%）比中國藥典的規定（90%～110%）更嚴格。只有這樣，樂沙定才能從1996年上市到現在，為世界各地癌症患者的化療做出持久的重要貢獻。
（本文節選自梁貴柏所著《新藥的故事2》一書，
由譯林出版社
授權
釋出。）
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《新藥的故事2》
梁貴柏
譯林出版社
2020年5月
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