晉惠帝司馬衷時期一切政務皆由皇后賈南風代為處理，因而皇權的實際控制者是皇后賈南風，在某種意義上可以說賈南風就是實際的“君”，但是賈南風藉機專權禍國也是人所共知的事實，這時候很多人對賈南風都不滿，可是張華卻並不答應和司馬倫一起廢后的事情。
張華在晉武帝在位前期備受武帝器重，後武帝因聽信小人之言將張華外放，張華也因小人的屢進讒言而受武帝忌憚，在武帝朝不得重用。惠帝即位後，因受權臣楊駿猜忌，依然得不到重用，後賈南風因其出身庶族，對皇權構不成威脅，且有謀略重用於他。“惠帝即位，以華為太子少傅，與王戎、裴楷、和嶠俱以德望為楊駿所忌，皆不與朝政。”元康元年（291年），楊駿被殺後，“將廢皇太后，會群臣於朝堂，議者皆承望風旨，以為《春秋》絕文姜，今太后自絕於宗廟，亦宜廢黜。惟華議以為‘夫婦之道，父不能得之於子，子不能得之於父，皇太后非得罪於先帝者也。今黨其所親，為不母於聖世，宜依漢廢趙太后為孝成後故事，貶太后之號，還稱武皇后，居異宮，以全貴終之恩’。不從，遂廢太后為庶人。”也在這一年，“楚王瑋受密詔殺太宰汝南王亮、太保衛瓘等，內外兵擾，朝廷大恐，計無所出。華白帝以‘瑋矯詔擅害二公，將士倉卒，謂是國家意，故從之耳。今可遣騶虞幡使外軍解嚴，理必風靡。’上從之，瑋兵果敗。及瑋誅，華以首謀有功，拜右光祿大夫、開府儀同三司、侍中、中書監，金章紫綬。固辭開府。”“賈謐與後共謀，以華庶族，儒雅有籌略，進無逼上之嫌，退為眾望所依，欲倚以朝綱，訪以政事。疑而未決，以問裴頠，頠素重華，深贊其事。華遂盡忠匡輔，彌縫補闕，雖當暗主虐後之朝，而海內晏然，華之功也。”
可以說，賈南風對張華算是有知遇之恩，張華也自然會選擇跟隨賈南風。不過賈南風的胡作非為張華也看在眼裡，“華懼後族之盛，作《女史箴》以為諷。賈后雖兇妒，而知敬重華。久之，論前後忠勳，進封壯武郡公。華十餘讓，中詔敦譬，乃受。”正是因為賈南風的不施仁政，而張華則更要匡復天下，彌補賈南風的過失。
張華
當時惠帝昏弱，賈南風殘暴，張華盡心輔佐國事，據《晉書》記載，“海內晏然，華之功也”，可見惠帝賈南風主政期間，張華還是發揮了大作用的。
不過面對賈南風的殘暴，張華卻只想著以臣子的身份匡正國事，對於這些要廢皇后或者擁立太子為帝的建議卻絲毫不採納。太子左衛率劉卞在眼看著太子將要被賈南風殺害的情況下就曾經跟張華談過擁立太子為帝的事情，“卞以賈后謀問華，華曰：‘不聞。’卞曰：‘卞以寒悴，自須昌小吏受公成拔，以至今日。士感知己，是以盡言，而公更有疑於卞邪！’華曰：‘假令有此，君欲如何？’卞曰：‘東宮俊乂如林，四率精兵萬人。公居阿衡之任，若得公命，皇太子因朝入錄尚書事，廢賈后於金墉城，兩黃門力耳。’華曰：‘今天子當陽，太子，人子也，吾又不受阿衡之命，忽相與行此，是無其君父，而以不孝示天下也。雖能有成，猶不免罪，況權戚滿朝，威柄不一，而可以安乎！’”由於張華不同意，最後這個建議擱淺了，而太子司馬遹也被廢為庶人。
永康元年（300年），趙王司馬倫打算起兵發動政變誅殺賈南風，他派孫秀去找張華，“癸巳，秀使司馬雅告張華曰：‘趙王欲與公共匡社稷，為天下除害，使雅以告。’華拒之。雅怒曰：‘刃將在頸，猶為是言邪！’不顧而出。”最後，司馬倫矯詔殺張華，夷滅三族，終年六十九歲。西戎校尉司馬閻纘得知後十分悲痛，“及張華遇害，賈謐被誅，朝野震悚，纘獨撫華屍慟哭曰：‘早語君遜位而不肯，今果不免，命也夫！’”吏部尚書 劉頌“及趙王倫之害張華也，頌哭之甚慟。聞華子得逃，喜曰：‘茂先，卿尚有種也！’”
司馬倫敗滅後，是否給張華等平反，在朝廷上一直存在爭議和反覆。直至太安二年（303年），晉惠帝才下詔，為張華平反，恢復張華侍中、中書監、司空的官爵，歸還被沒收的財產、印綬、符策，派使者弔祭。
張華力撐危局，為西晉王朝在混亂時代保證人民安居樂業做出了很大貢獻，但是他又因愚忠導致自身夷滅三族，實在可嘆。