趙孝成王七年，秦軍與趙軍在長平對陣，那時趙奢已經死了，藺相如也病危。於是趙王派廉頗率軍攻打秦軍。廉頗採取了堅守營壘，疲憊敵軍，相機作戰的策略。秦軍屢次挑戰，廉頗都置之不理。秦國看速勝不行，便使用反間計，派人散佈謠言，讓趙王相信秦國最擔心、最害怕的是用趙括。趙王求勝心切，用趙括替換了廉頗。臨陣換將，乃兵家之大忌。趙括代替廉頗後，完全改變了廉頗制定的戰略部署。秦國見趙王中計，便暗中派遣武安君白起率兵攻趙。白起大敗趙軍於長平，射殺趙括，將投降的四十多萬趙軍全部坑殺。第二年，秦軍包圍了邯鄲，有一年多，趙國幾乎不能保全，全靠楚、魏兩國軍隊來援救，才得以解除邯鄲的包圍。
趙孝成王十五年（前251年），燕王喜採納慄腹的計謀，說是“趙國的壯丁全都死在長平了，他們的遺孤還沒有長大，可以趁機攻打”。於是燕王命慄腹率軍進攻鄗城，卿秦率軍進攻代地。趙王派廉頗領兵反擊，在鄗城大敗燕軍，殺死慄腹，俘虜了卿秦、樂閒，之後又包圍了燕國都城。燕國割讓五座城請求講和，趙王才答應停戰。經此一戰，趙王把尉文封給廉頗，封號是信平君，讓他代理相國。邯鄲之戰，是中國歷史上以少勝多的著名戰例之一。
趙孝成王二十一年（前245年），廉頗帶兵進攻繁陽，攻克了他。同年，趙孝成王去世，其子趙偃繼位，是為趙悼襄王。悼襄王繼位後，便派樂乘接替在外領兵的廉頗。廉頗大怒，打了樂乘，樂乘逃跑。廉頗也離開趙國逃奔魏國大梁。
廉頗去大梁住了很久，魏王雖然收留了他，卻並不信任他。趙國由於屢次被秦軍圍困，趙王想再任用廉頗，廉頗也想再被趙國任用。於是，趙王派遣使者去大梁探望廉頗，看看他還能不能被任用。廉頗的仇人郭開暗中賄賂使者，讓他說廉頗的壞話。趙國使者見到廉頗以後，廉頗在他面前一頓飯吃了一斗米，十斤肉，還披甲上馬，表示自己還可有用。但使者回來向趙王報告說：“廉將軍雖然老了，但飯量還不錯，可是陪我坐著時，一會兒就拉了三次屎。”趙王認為廉頗老了，就沒任用他，廉頗也就沒再得到為國報效的機會。
楚國聽說廉頗在魏國，就暗中派人迎接他入楚。廉頗雖然做了楚國的將軍，但並沒有戰功，他說：“我想指揮趙國計程車兵啊。”但趙國終究未能重新啟用他，致使廉頗抑鬱不樂，最終死在楚國的壽春。
廉頗死後不久，趙國便被秦國滅亡。廉頗為趙國戎馬一生，攻城掠地，戰功赫赫，但最終卻落得如此下場，可悲、可嘆呀！