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大流士三世的原名叫做阿塔沙塔。出生於公元前380年左右，他爺爺是波斯國王薛西斯二世的兄弟。雖然是近親結婚的產物，但小夥子發育的非常不賴，身高一米九幾，耳聰目明，相貌十分英俊。
年輕時，阿塔沙塔也是位名滿天下的勇士。在卡帕多西亞叛亂時，他曾跟隨表叔薛西斯三世前往征討，並親手活捉了一名叫陣的敵將。表叔大悅，當場封他做了亞美尼亞總督。
薛西斯三世統治後期，大宦官巴古阿把持了朝政。阿塔沙塔對其竭盡巴結之能事，逐漸獲得了大公公的信任。後來，巴公公把國王一家殺了個乾淨，王位就落到了阿塔沙塔的頭上。登基後，新皇帝改名大流士，史稱大流士三世。
很快，巴古阿就發現新君難以駕馭，二人關係迅速惡化。但大流士棋高一著，他迅速剝奪了大太監的實權，然後用一杯毒酒把他送進了地獄。趁勢作亂的埃及叛軍，也被皇帝輕而易舉的平定。
內外問題解決後，帝國氣象為之一振。這年大流士44歲，年富力強，銳意進取，魄力非凡，很有那麼幾分中興之主的樣子。
然而，在並不太遙遠的西方，一個20歲的青年成為了馬其頓的國王。這個叫亞歷山大的後生，將成為大流士終生的勁敵！
前334年，統一希臘後不久，亞歷山大便開始了東侵。從他登陸小亞細亞的那一刻起，幸運之神就和大流士拜拜了。
先是整個小亞細亞地區的軍政領導層在格拉尼庫斯河戰役中被報銷；接著唯一能跟亞歷山大過上兩招的大將蒙農又突然病死，徹底打亂了國王的戰略部署。不過大流士很快振作起來，親率大軍前去迎戰亞歷山大。
不過，大流士振作的也很快。前333年秋，他又在巴比倫整出一支大軍，很快就來到了土耳其的伊蘇斯，準備與亞歷山大拼命。
為震懾敵酋，大流士命令將抓獲的希臘俘虜全部切斷雙手、打下烙印，送到亞歷山大面前去丟人。然而這卻是一記昏招，看見自己計程車兵受到酷刑，亞歷山大不僅沒被嚇住，反倒被激怒了。
交戰當天，雙方在皮納若斯河兩岸列陣，大流士位於部隊中央，指揮全域性。亞歷山大則親自帶領皇家騎兵渡河進攻波斯左翼，戰役一觸即發。
波斯軍左翼人多，素質卻不強，很快被擊垮。中央步兵也打不過陣形嚴密的馬其頓方陣。而右翼又急著攻擊河對岸的希臘聯軍，未能及時到中間解圍。
於是乎，亞歷山大得以直擊大流士，國王倉皇而逃，波斯大軍徹底崩潰，至少有十萬陣亡。而大流士留在營地的財寶和女眷，全部落入敵手。
攻入伊蘇斯的當夜，大流士的行營傳來了撕心裂肺的哭喊聲，原來波斯女眷們以為國王已死，自己也活不長了。亞歷山大帶領將士前去營中問候，大流士的母親立馬跪地求饒。小夥子心胸開闊，沒有難為她們，還恢復了波斯女眷們的榮譽地位。
戰敗後兩年內，波斯西部相繼淪陷。期間，兩位君主曾透過兩次書信，第一次是在戰鬥結束後不久，大流士稱波斯只是在保護自己的領土，並不想跟希臘發生衝突，請求亞歷山大把家屬還給他，他願意結盟。
亞歷山大則告訴他，自己入侵亞洲，乃是為了報希波戰爭之仇，歷代波斯國王還曾多次攪動希臘人內鬥，間接害死了他的父親。所以，大流士要先臣服於他，然後其他條件才可以答應。
亞歷山大如此囂張，大流士卻沒有屈服。帝國西部風光不再，但他在幼發拉底河以東的統治基礎依然穩固，手握強兵的波斯貴族依然忠誠於他。大流士用兩年的時間重建了一支20萬人的大軍，並被公認為是波斯一百多年來裝備最精良、戰術最先進的一支軍隊。
為求萬無一失，大流士在認真分析了之前波斯戰敗的原因後，特地為步兵配備了加長的矛和劍，準備了至少兩百臺帶有側刀的戰車，還從印度運來15頭戰象，專門用來剋制馬其頓騎兵。他知道，要充分發揮兵多將廣的優勢，戰場就必須在開闊的平原。於是，在前331年秋，他率軍到達高加米拉荒原。
此前不久，大流士給亞歷山大送去了第二封求和信∶首先感謝他對皇家俘虜的厚待，並願意把幼發拉底河以西的領土全部割讓，同時賠款30000塔倫特，並希望他與自己的一位女兒聯姻，以求和平。
然而幼發拉底河以西早就落入了亞歷山大的口袋，大流士的女兒也在他手上，而且戰爭一觸即發，哪有說停就停的。於是他回信道，大流士要麼服從他以求解脫，要麼站出來與自己一決雌雄。
在回信中他還告訴了波斯國王一件傷心事，他的妻子，波斯第一美女斯塔蒂拉在公元前332年死於難產。至於孩子是誰的，就很不好說了。
開戰後，亞歷山大照例帶領皇家騎兵衝向波斯左翼，但大流士的精心準備顯然不是吃素的，波斯軍左翼佇列嚴密，人數眾多，亞歷山大陷入了消耗戰。與此同時，波斯右翼對亞歷山大軍左翼的進攻，也在大將帕曼紐的抵抗下陷入了糜戰。
值此焦灼之際，希臘聯軍的中軍因陣線太長而十分鬆散，波斯騎兵想衝破中軍，形成前後夾擊之勢，掏了亞歷山大的老窩。然而當波斯大軍衝過去後，卻發現自己上當了，他們迎面撞上了亞歷山大安排的後方軍——又一整個馬其頓方陣，先頭部隊慘遭全殲。
幾乎同時，亞歷山大終於擊破波斯左翼的封鎖，直擊波斯的中央，大流士又一次臨陣逃亡。失去了指揮的波斯軍在荒野上四散奔逃，基本上全軍覆滅。
隨後，亞歷山大佔領了波斯三個都城：巴比倫、蘇薩、波斯波利斯，獲得了超過160000塔倫特的鉅額財富，還有大流士選自全國各地的365位美女組成的後宮。他給士兵們發了豐厚的獎勵，安排好外交內政事宜，在狂歡中燒燬了薛西斯奢華至極的宮殿。
高加米拉戰役失敗後，大流士再次踏上逃亡之路，亞歷山大幾次追近都未能趕上。然而在率領殘部逃到裡海附近時，波斯國王已經萬念俱灰了。他對部下說：“我不會活著看到這個帝國的滅亡，我的生命和我的統治將一起結束。” 顯然他已經不再奢求勝利，只期望一個體面的結局。
然而，以拜蘇為首的一批波斯貴族開始陰謀顛覆大流士。波斯宰相納巴扎尼公開提議，由拜蘇出任攝政王。大流士怒罵：“你這個惡毒的奴才！” 他拔刀衝向納巴扎尼，結果被拜蘇的親兵攔住。不久，拜蘇等人發動政變，將大流士囚禁。
亞歷山大在追擊的途中，已經從幾個逃出來的波斯貴族口中得知了波斯國王的困境，為防生變，亞歷山大立刻率輕騎晝夜兼程追趕。拜蘇等人逃到伊朗高原東北部的一個叫赫卡通皮洛斯的地方時，亞歷山大的追兵已經逼近。拜蘇一夥驚恐萬狀，催促大流士換一匹快馬。身負黃金鐐銬的大流士拒絕離開自己的馬車，聲稱絕不同叛國者合作。
拜蘇的同夥於是挺矛猛刺大流士，又殺死他座車的役馬，然後向東奔逃。等到亞歷山大率領兵趕到時，大流士已經氣絕身亡，他的馬車旁邊圍著一群忠實的隨從，個個六神無主。至此，傳國220年，由居魯士大帝建立的阿契美尼德王朝（波斯第一帝國）宣告滅亡。從此中東進入了希臘化時代。