1963年11月22日，約翰·肯尼迪總統在德克薩斯州達拉斯乘坐總統車隊穿過迪利廣場時被李·哈維·奧斯瓦爾德暗殺。
肯尼迪總統於1963年11月前往德克薩斯州，開始為次年的連任進行競選活動，德克薩斯州民主黨領導人之間存在分歧，特別是州長約翰·康納利和參議員拉爾夫·亞伯勒。肯尼迪擔心一個分裂的政黨會損害他在這個勉強贏得總統寶座的州的連任機會，並計劃與第一夫人傑奎琳·肯尼迪（Jacqueline Kennedy）一起前往德克薩斯州進行為期兩天的訪問，以彌合該黨的分歧，並團結他的支持者。
肯尼迪在州內穿行，與副總統林登·約翰遜（Lyndon Johnson）、州長康納利（Connaly）和參議員亞伯勒（Yarborough）一起出現在聖安東尼奧（San Antonio）、休斯頓（Houston）和沃思堡（Fort Worth）的活動和演講中。
總統車隊開始驅車前往肯尼迪預定演講的貿易市場，下午12：30，豪華轎車駛過德雷廣場街道兩旁的人群，當汽車經過德克薩斯州圖書存放處時，突然有人向總統開槍。肯尼迪的頸部和頭部被擊中，康納利的背部被擊中，副總統約翰遜的車隊在總統的車隊後面幾百碼處疾馳穿過廣場，一名特勤局特工跳到他身上，保護他免受持續的槍戰。
約翰遜被送往帕克蘭紀念醫院，肯尼迪在那裡住院。肯尼迪總統抵達後不久被宣佈死亡，康納利州長雖然傷勢嚴重，但倖存下來。約翰遜被送往空軍一號，與滿身鮮血的傑基·肯尼迪一起宣誓就任美國第36任總統。
李·哈維·奧斯瓦爾德（Lee Harvey Oswald）用步槍從德克薩斯州圖書存放處的六樓角窗開槍打死了總統，他最近開始在這裡工作。他的主管報告說他那天上班不見了，另一名員工發現奧斯瓦爾德帶著一個棕色的大紙袋去上班，裡面裝滿了奧斯瓦爾德告訴他的窗簾杆。槍擊案發生後不久，警官在一個居民區的巡邏車上發現了奧斯瓦爾德。
奧斯瓦爾德後來被發現在沒有付錢的情況下潛入一家電影院，售票員通知了當局，警察趕到劇院並逮捕了奧斯瓦爾德，奧斯瓦爾德在被拘禁前試圖拔出手槍。
奧斯瓦爾德被指控謀殺肯尼迪和蒂皮，儘管他否認謀殺。1963年11月24日，奧斯瓦爾德在被轉移到縣監獄時被達拉斯夜總會老闆傑克·魯比槍殺。魯比聲稱他殺死奧斯瓦爾德是因為他對肯尼迪遇刺感到心煩意亂。魯比被判謀殺奧斯瓦爾德罪名成立，四年後在等待審判時死於獄中。
沃倫委員會對這起暗殺事件進行了十個月的調查，最後得出結論，奧斯瓦爾德暗殺了肯尼迪並獨自行動。然而，他們的調查結果受到了仔細審查，因為許多暗殺目擊者報告說，除了從藏書處開槍之外，還聽到了其他槍聲。美國眾議院暗殺問題特別委員會發現，包括奧斯瓦爾德在內的至少兩名槍手向肯尼迪開槍的可能性很高，儘管這一發現後來被聲學專家否定。
肯尼迪總統、肯尼迪夫人和小約翰·肯尼迪被安葬在阿靈頓國家公墓，他的兄弟約瑟夫、羅伯特和愛德華也被埋葬在墓地。