公元前210年，年逾半百的秦始皇在出巡的途中病倒了。雖然他一生都在尋求著長生不老的秘方，還派遣許多方士到傳說中的仙山去求取仙藥，但仍然無法抗拒從生到死的自然規律。隨著病勢一天天加重，秦始皇深知自己的大限已到，當務之急是趕快確定繼承人。他叫來趙高，讓他擬一道詔書給在北方的大兒子扶蘇，命他立刻趕回咸陽，這實際上已經確認了扶蘇繼承人的身份。
有一次，趙高和一幫大臣陪同秦二世出巡打獵，趙高故意指著一頭鹿說，這是一隻馬，趙高的這句話引得秦二世哈哈大笑，說趙高作為堂堂的丞相卻連一隻鹿都不認得。趙高依然堅持說那指鹿為馬，並讓身邊的眾大臣表態是鹿是馬。這些大臣裡，他們也感到很困惑，三歲小孩都知道的問題為什麼丞相竟然認為是馬呢。有些心直口快的大臣，直接表態是鹿，有些大臣默不作聲，而有些大臣竟然附和趙高說這頭鹿是馬。
趙高仗著自己扶持秦二世上位有功，在皇宮裡作威作福，而後，趙高更是陷害丞相李斯，將李斯處死，自己做了丞相，可謂權傾朝野，獨霸朝綱。但能夠橫掃天下的秦國並不缺乏正直的文臣武將，很多大臣對趙高的專橫行為感到不滿。趙高借指鹿為馬之機，除掉了不為趙高馬首是瞻的大臣，起到了殺一儆百的作用，在朝廷之內樹立了自己的威權。
趙高可以說是有記載的歷史上最早干政的宦官，也正因為如此，到了明代，太祖皇帝朱元璋才規定說，宦官不得干政。可以說，趙高是導致偌大的秦朝分分崩離析的罪魁禍首之一。做錯了事，始終是要付出代價的。史料記載，司馬遷·《史記·卷六·秦始皇本紀第六》高使人請子嬰數輩，子嬰不行，高果自往，曰：“宗廟重事，王柰何不行？”子嬰遂刺殺高於齋宮，三族高家以徇咸陽。大概是說趙高要子嬰正式即王位。等到期限到了，趙高便派人來請子嬰接受王印，正式登基。可子嬰推說有病，不肯前往。趙高無奈，只得親自去請。等趙高一到，宦官韓談眼疾手快，一刀就將他砍死了。子嬰隨即召群臣進宮，歷數了趙高的罪孽，並夷其三族。就這樣，他走完了自己罪惡的一生。
