乳腺癌已超越肺癌，成為全球第一大腫瘤，而中國乳腺癌患者中約60%為HR+/HER2-型。這些患者可從內分泌治療中獲益，但約30%的患者會出現原發內分泌治療耐藥，約30%初治有效患者在10年內繼發耐藥，尋求內分泌治療耐藥破解之道勢在必行。2021全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會以“線上+線下”形式，於4月9日至4月10日在北京順利召開。會中，西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授分享了乳腺癌內分泌治療靶向聯合策略，讓我們跟隨楊教授學習如何識別適合新藥的亞組人群，進行有效地排兵佈陣。
楊謹 教授
西安交通大學第一醫院腫瘤內科
主任醫師 博士生導師 腫瘤內科副主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專委會委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國研究型醫院學會乳腺癌專業委員會常委
中國女醫師協會臨床腫瘤專委會常委
中國醫師協會腫瘤分會乳腺專業委員會委員
國家腫瘤質控中心乳腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤標誌物專委會乳腺學組副主任委員
傳統內分泌治療藥物包括芳香化酶抑制劑（AI）、雌激素受體調節劑，隨著對雌激素受體通路的理解，一系列靶向藥物在臨床研究中被研發，如CDK4/6抑制劑—哌柏西利（Palbociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、Ribociclib，PI3K抑制劑，HDAC抑制劑，mTOR抑制劑，CDK2/7抑制劑等。
CDK4/6抑制劑——中流砥柱 首選優選
過去十年中，根據無進展生存期（PFS）陽性結果，mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑、HDAC抑制劑和PI3K抑制劑陸續獲批用於臨床實踐。隨著總生存期（OS）資料的進一步成熟，以CDK4/6抑制劑為代表的靶向藥物呈現了OS顯著獲益結果。國內外指南中，內分泌單藥治療推薦等級逐漸下降，內分泌聯合靶向已成為主流選擇。
CDK4和CDK6是細胞週期的關鍵調節因子，CDK4/6抑制劑可阻滯細胞從G1期進入S期，阻斷細胞週期程序，從而抑制腫瘤細胞增殖。一系列CDK4/6抑制劑聯合非甾體類AI（NSAI）或氟維司群的臨床試驗表明，CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線/二線治療提高了晚期乳腺癌的PFS和OS，表明了該方案的顯著優勢。
中國人群資料與國際資料是否存在差異？
MONARCH plus研究（NCT02763566）回答了這個問題。該研究是由江澤飛教授和胡夕春教授牽頭的一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期研究，其中超80%的入組患者來自中國人群。該研究分為A、B兩個佇列，納入兩類不同人群。
佇列A納入未接受過系統性治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2：1隨機接受阿貝西利+來曲唑/阿那曲唑或安慰劑+來曲唑/阿那曲唑治療。結果顯示，阿貝西利聯合NSAI顯著延長患者PFS（未達到vs14。7個月，HR=0。499，95% CI 0。346-0。719，P=0。0001），該資料與MONARCH 3研究資料一致。同時，2020年CSCO大會公佈的資料顯示，阿貝西利聯合內分泌治療顯著提高伴有內臟轉移中國晚期乳腺癌患者的PFS（22。32 vs 13。28個月，HR=0。502，95% CI 0。307-0。820），該資料同樣與MONARCH 3研究資料保持一致。
佇列B納入既往接受內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2：1隨機分配接受阿貝西利+氟維司群或安慰劑+氟維司群治療。結果顯示，阿貝西利聯合氟維司群可延長內分泌耐藥患者的PFS（11。5 vs 5。個月，HR=0。376，95% CI 0。240-0。588，P＜0。0001），對於原發/繼發性耐藥患者的PFS風險降低超過50%。
CDK4/6抑制劑聯合NSAI或氟維司群，孰優孰劣？
PAPSIFAL研究對比了哌柏西利聯合來曲唑或氟維司群的療效。結果顯示，兩組PFS並無差異，但對於既往接受AI治療的患者，哌柏西利聯合氟維司群似乎有一定程度獲益。同時，2020年ESMO OPEN雜誌公佈的一項Meta分析表明，在內分泌治療敏感人群中，以PFS和OS為雙終點，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群療效均優於聯合AI；在內分泌耐藥人群中，以PFS為終點，CDK4/6抑制劑聯合氟維司群優於AKT抑制劑聯合氟維司群，以OS為終點，二者均較優。
德國AGO指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治療路徑推薦中，基於術後輔助內分泌治療方案來選擇CDK4/6抑制劑聯合AI還是氟維司群。若既往接受過他莫昔芬（TAM）治療，則優選聯合AI；若既往接受過AI治療，則優選聯合氟維司群。今年的CSCO指南中，同樣強調了按照既往內分泌治療方案來選擇CDK4/6抑制劑聯合治療方案。
指南推薦，對於TAM治療失敗患者，CDK4/6抑制劑聯合AI或氟維司群作為Ⅰ級推薦；對於AI治療失敗患者，氟維司群+CDK4/6抑制劑為Ⅰ級推薦。基於Monarch plus研究資料，阿貝西利聯合氟維司群為1A推薦，哌柏西利聯合氟維司群為2A推薦。對於未經內分泌治療患者，新增氟維司群+CDK4/6抑制劑方案。
CDK4/6抑制劑進展後，是更換另一種CDK4/6抑制劑，還是換用PI3K/AKT/mTOR抑制劑，或更換其他策略？目前暫無更換另一種CDK4/6抑制劑的循證醫學證據，一項美國小樣本研究對哌柏西利耐藥患者再嘗試了後續阿貝西利治療，顯示出一定的OS和PFS療效。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑——旁路哨兵 克服耐藥
PI3K抑制劑
既往泛PI3K抑制劑毒性較大，療效不盡人意。SOLAR-1研究對比了PI3Kα亞型的新型抑制劑Alpelisib+氟維司群與安慰劑+氟維司群用於內分泌耐藥的PI3KCA突變佇列和野生型佇列的療效。結果顯示，在PI3KCA突變佇列中，Alpelisib組PFS顯著延長（11。0 vs 5。7個月），儘管OS延長7。9個月無統計學差異，但在肺和/或肝轉移患者中，Alpelisib組顯著改善OS。同時，該研究顯示，38%的患者PI3KCA血漿迴圈腫瘤DNA（ctDNA）為陰性，採用下一代測序（NGS）或者聚合酶鏈反應（PCR）檢測組織PI3KCA狀態，結果呈陽性，而這類患者獲得更長的PFS。因此，提示我們PI3KCA ctDNA陰性患者可以適當補充組織PI3KCA檢測，幫助篩選優勢人群。
BYLieve研究評估了Alpelisib聯合內分泌治療用於CDK4/6抑制劑+AI/氟維司群治療進展的HR+/HER2-、PIK3CA突變乳腺癌患者的療效。結果顯示，A佇列中，Alpelisib聯合氟維司群用於CDK4/6抑制劑+AI治療進展患者，6個月存活且無進展生存率為50。4%，且與SOLAR-1研究的腫瘤退縮模式一致；B佇列中，Alpelisib聯合來曲唑用於CDK4/6抑制劑+氟維司群進展患者，6個月存活且無進展生存率為46。1%，中位PFS達5。7個月。另外，高血糖、皮疹和腹瀉均為Alpelisib的預期不良事件（AE），可預測、可管理。
AKT抑制劑
FAKTION研究表明，AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群可顯著改善既往AI復發/進展患者的PFS，且獨立於PAM通路活化狀態。儘管OS資料尚不成熟，但其HR值與PFS的HR值相當，結果值得期待。
mTOR抑制劑
BOLERO-2研究表明，在NSAI治療失敗的絕經後晚期乳腺癌患者中，依維莫司聯合依西美坦可顯著延長PFS，但OS無獲益，且無法基於PI3KCA基因突變狀態篩選優勢人群。
HDAC抑制劑——表觀遺傳 國產原創
HDAC抑制劑可克服內分泌耐藥。2020年公佈的E2112研究資料提示，恩替諾特聯合依西美坦未提高既往NSAI治療後進展患者的PFS和OS，可謂折戟沉沙。
與之不同的是，由江澤飛教授牽頭的ACE研究中，國內原創新藥西達本胺聯合依西美坦取得了令人鼓舞的陽性結果。該研究與E2112研究相比，覆蓋人群更加前線，結果顯示西達本胺聯合依西美坦顯著延長患者PFS。
根據ACE研究的陽性資料，2021年指南中，將HDAC抑制劑直接標註為西達本胺。指南建議，對於TAM治療失敗的患者，AI+西達本胺為Ⅰ級推薦；對於NSAI治療失敗患者，甾體類AI+西達本胺為Ⅰ級推薦。
最後，楊教授談到，在HR+/HER2-乳腺癌治療中，內分泌靶向聯合策略可謂強強聯合。新型口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、PROTACS-蛋白降解靶向嵌合體、FGFR抑制劑等藥物初露鋒芒、不斷湧現，為HR+/HER2-乳腺癌治療呈現全新藍圖，有待進一步驗證。
小結
在HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌靶向聯合策略中，CDK4/6抑制劑的“三駕馬車”已成為標準治療選擇；PAM通路中PI3K/AKT/mTOR抑制劑各顯神通，值得期待；西達本胺作為國產原研新藥，展示了其有效結果；其他靶向藥物層出不窮，有待驗證。如何有效地結合靶向治療藥物，選擇適宜人群？國際HR+/HER2-晚期乳腺癌治療路徑推薦引發思考，基於組織NGS及ctDNA檢測精準篩選優勢人群將是未來方向。對乳腺癌內分泌聯合靶向治療的探索，我們依然在路上！