投稿傳送至
DDP@high-med。com
應聘全職及兼職編輯，傳送簡歷至
chenlf@high-med。com
摘要
澱粉樣變性為引起腹水的罕見病因，可累及多器官，臨床表現多樣，預後差，易被漏診。本例患者以腹水為首發表現，經多學科協作診治後，最終確診為肝澱粉樣變性所致的肝竇阻塞綜合徵。消化科醫師應重視腹水罕見病因的診斷和治療，臨床工作中不能忽視少見病因如澱粉樣變性引起腹水的可能性，必要時需行肝穿刺檢查明確病理診斷。
腹水是指腹腔內遊離液體的過量積聚，是臨床較常見症狀之一。引起腹水的常見原因主要有肝臟疾病、心力衰竭、營養障礙、結締組織病和惡性腫瘤腹膜轉移等，其中以肝臟疾病最常見。但仍有部分患者的腹水病因複雜多樣，由一些少見疾病引起，在臨床工作中需考慮少見疾病引起腹水的可能性。現介紹1例以腹水為首發表現的肝澱粉樣變性病例。
病例介紹
患者男，73歲，因 “腹脹1個月餘，伴雙下肢水腫、少尿2周” 於2019年7月26日入住上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化內科。
患者1個月餘前無明顯誘因出現腹部飽脹不適，進食後明顯，伴乏力、食慾減退，後逐漸加重，伴腹瀉，為黃色黏液便，4～6次/d，無腹痛、噁心嘔吐和發熱。腫瘤標誌物糖類抗原50為397。88 U/mL，癌胚抗原為9。08 μg/L，CA19-9為219。3 U/mL。正電子發射計算機斷層顯像檢查示腹盆腔積液、脂肪肝、肝多發囊腫、雙腎囊腫，雙側髂骨良性改變，全身未見骨代謝異常增高灶。患者近2周症狀逐漸加重，出現雙下肢水腫，尿量偏少，伴明顯乏力，活動耐量下降。近半年來體質量下降10 kg。
患者8年前因糞便中帶血絲曾行腸鏡檢查，結果顯示直腸至橫結腸可見連續瀰漫的糜爛和淺潰瘍，表面覆膿苔，黏膜充血明顯，病理檢查示慢性結腸炎，診斷為中度潰瘍性結腸炎（UC）。予柳氮磺吡啶治療，腹瀉和便血緩解，後改為美沙拉秦維持治療。患者每半年至1年複查1次腸鏡，均提示活動性UC。2018年6月6日末次腸鏡檢查示直腸-降結腸炎，橫結腸-回盲部可見黑色點狀物質（圖1）。病理檢查提示黏膜慢性炎。患者40年前曾有消化性潰瘍出血史，13年前有背部脂肪瘤手術史。否認肝炎、結核等傳染病史。既往有長期吸菸史，已戒菸14年。
圖1。 2018年6月6日腸鏡檢查結果
A直腸-降結腸炎症改變B橫結腸-回盲部可見黑色點狀物質
1．臨床檢查
入院體格檢查示體溫為36。4 ℃，脈搏為78次/min，呼吸頻率為20次/min，血壓為95/51 mmHg（1 mmHg＝0。133 kPa）。神志清楚，面板鞏膜黃染，淺表淋巴結未觸及，未見肝掌和蜘蛛痣。兩肺呼吸音粗，未聞及乾溼囉音，心律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟，稍膨隆，腸鳴音為4次/min，未見腹壁靜脈曲張，未見胃型、腸型，全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音為陽性。雙下肢輕度凹陷性水腫。
血常規示血紅蛋白水平為93 g/L，血細胞比容為0。276，平均紅細胞體積為97。4 fL，平均血紅蛋白水平為32。8 pg。
尿蛋白（＋），尿隱血陰性，24 h蛋白尿651 mg（尿量1 L）。
肝功能檢查示ALT水平為26 U/L，AST水平為50 U/L，ALP水平為310 U/L，GGT水平為303 U/L，TBil水平為71 μmol/L，DBil水平為39。3 μmol/L，總蛋白水平為51 g/L，白蛋白水平為23 g/L。
肝炎病毒和自身免疫性肝炎相關的抗體等指標均未見明顯異常。腎功能檢查示血肌酐水平為124 μmol/L。心功能檢查示B型鈉尿肽前體為883。4 ng/L。
血清免疫固定電泳結果顯示免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM，以及Ig輕鏈κ、輕鏈λ均為陰性。自身免疫抗體提示抗小核糖核蛋白抗體（±），抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗線粒體抗體、肝腎微粒體抗體、肝胞質溶膠抗體、可溶性肝抗原抗體均為陰性。溶血性貧血和陣發性睡眠性血紅蛋白尿的實驗室檢查均未見異常。
腹水生物化學檢測示總蛋白水平為16 g/L，白蛋白水平為7 g/L，LDH水平為93 U/L，血清-腹水白蛋白梯度（serum ascites albumin gradient，SAAG）為16 g/L。
心臟超聲檢查示左心房增大伴輕度二尖瓣關閉不全，右心房增大。胸部CT檢查示慢性支氣管炎合併肺氣腫伴散在小結節影，雙側胸膜增厚粘連，心包積液。胸腹部超聲檢查示雙側胸腔積液，腹腔大量積液。腹部CT平掃檢查示肝臟飽滿、腫大，實質內見多發類圓形低密度影（圖2），腹部增強CT檢查示腹水、盆腔積液，肝臟稍腫大、強化不均（圖3），肝囊腫，膽囊結石，膽囊炎。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）示肝總管和膽總管區域性顯示不清，左肝內膽管稍擴張。
圖2。 腹部計算機斷層掃描平掃可見肝臟飽滿、腫大，實質內見多發類圓形低密度影
圖3。 腹部計算機斷層增強掃描示肝實質強化不均
2．臨床診斷
腹腔積液（待查）、黃疸、肝囊腫、腎囊腫、中度UC。
3．臨床治療
腹腔積液病理檢查提示有漏出液，患者需行腹部增強CT檢查明確有無肝臟病變，考慮到入院時存在腎功能不全，遂在增強CT檢查前後靜脈滴注0。9%氯化鈉溶液和碳酸氫鈉溶液進行充分的血液水化和尿液鹼化，促進造影劑的排洩，避免腎功能惡化。
患者曾服用過中藥，但未發現所服用中藥中存在導致藥物性肝損傷的成分。因患者存在不明原因的肝損傷，結合腹水實驗室檢查考慮為肝源性，於2019年8月1日行CT引導下肝穿刺活組織檢查（以下簡稱活檢）。
在等待病理結果的過程中，患者先後出現血肌酐進行性升高、少尿、氧飽和度進行性下降、B型鈉尿肽前體進行性升高，胸部CT檢查示肺部炎症浸潤。治療上予心電圖監護，特利加壓素調整血流分佈，先後運用頭孢曲松、美羅培南、萬古黴素、利奈唑胺等抗感染治療，劑量根據腎功能情況不斷調整，此外，給予吸氧，二羥丙茶鹼注射液、特布他林、布地奈德解痙平喘，靜脈滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1。0 g/次，1次/d）和口服熊去氧膽酸（0。25 g/次，3次/d）保肝利膽，輸注1 U紅細胞和200 mL血漿，維持電解質平衡，糾正低蛋白血癥和低纖維蛋白原血癥，腹腔穿刺引流減輕腹內壓。
經積極治療後，腎功能有一過性改善，血肌酐水平由387 μmol/L逐漸降至167 μmol/L，24 h尿量由500 mL逐漸恢復至1 500 mL。但患者入院第19天開始出現肝功能、心功能、凝血功能進行性衰竭，同時腎功能再次出現惡化。期間出現黏液血便（5次/d），糞便隱血試驗（＋＋＋＋），考慮UC急性發作。因存在難以控制的感染，故僅口服美沙拉秦（1 g/次，4次/d）控制腸道炎症。
2019年8月11日肝臟穿刺病理檢查結果顯示肝竇阻塞綜合徵，肝組織廣泛澱粉樣變性，剛果紅染色（＋）（圖4、圖5）。因患者為澱粉樣變性，病情複雜危重且合併多臟器衰竭，故僅予對症支援治療。
2019年8月26日患者出現呼吸急促，氧飽和度進行性下降，室性逸搏，心室顫動，血壓過低測不出，瞳孔散大且固定，對光反射消失，行胸外按壓等積極搶救治療無效，患者死亡。
圖4。 光學顯微鏡下見大量粉紅色無定型物質和肝竇擴張蘇木精-伊紅染色低倍放大
圖5。 光學顯微鏡下見紅色的澱粉樣物質剛果紅染色低倍放大
病例討論
感染科陳立暢住院醫師：患者以“腹水待查”入院，引起腹水的常見原因有肝臟疾病、心血管疾病、腎臟疾病、營養障礙、結締組織病和惡性腫瘤腹膜轉移等，其中以肝硬化最常見。我國肝硬化最常見的病因為慢性乙型肝炎，其他較常見的病因包括慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化等。該患者入院後完善了腹水常見病因的檢查，但均未發現異常，此時需考慮少見疾病引起的腹水。澱粉樣變性可累及多個器官，該患者先後出現腎衰竭、肝功能衰竭、呼吸衰竭和心力衰竭，可能為澱粉樣變性沉積至相應器官所致的功能障礙。
放射科趙雪松主治醫師：患者入院時腹部CT檢查可見肝臟腫大，強化不均，存在肝竇阻塞綜合徵可能。肝竇阻塞綜合徵常見於造血幹細胞移植後，或服用含有吡咯生物鹼的中藥，少數發生於化學治療或大劑量放射治療後。我國常見的病因是服用含吡咯生物鹼的中藥製劑，其中以土三七最多見，故需仔細詢問患者有無相關中藥服用史。部分UC患者會出現膽汁性肝硬化，以乏力、黃疸和ALP升高為特點，MRCP典型特徵為“串珠樣”改變。
該患者有UC病史，存在乏力、黃疸和ALP升高，故需行MRCP明確膽道情況。肝竇阻塞綜合徵典型的CT表現為肝臟瀰漫性腫大，平掃顯示肝實質密度不均勻減低；靜脈期和平衡期肝實質呈特徵性 “地圖狀”、“花斑樣”不均勻強化。肝澱粉樣變性CT的典型表現為肝臟瀰漫性腫大，可見瀰漫性或局灶性的肝實質衰減值降低，伴或不伴廣泛性鈣化。該患者腹部增強CT檢查結果提示肝臟飽滿、稍腫大，實質見多發類圓形低密度影，肝實質強化不均，結合患者病史和病理診斷，符合肝竇阻塞綜合徵的典型表現和肝澱粉樣變性的影像學表現。
放射介入科吳志遠主任醫師：患者肝功能異常以TBil升高為主，無病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，也排除了相關中藥所致肝損傷的病因，腹部增強CT檢查示肝竇阻塞綜合徵可能，故需積極行肝穿刺，明確患者肝損傷的原因。但患者行肝穿刺有較大風險，一方面患者存在急性腎衰竭，增強CT檢查會導致腎功能進一步惡化，無法行增強CT檢查引導下的肝穿刺明確肝內血管情況，而行平掃CT引導下的穿刺又可能導致區域性大出血、膽瘻等情況，嚴重時可危及生命；另一方面，梗阻性黃疸合併腹水為肝穿刺的相對禁忌證，此類患者容易形成膽瘻，以及膽瘻繼發的腹膜炎，加重病情。
腎內科李婭主任醫師
：患者入院時出現少尿和急性腎衰竭等臨床表現，存在嚴重低血壓導致的腎臟灌注不足；予特利加壓素以降低血腎素濃度，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減輕腎血管收縮，增加腎臟血流量，患者腎功能出現好轉，綜合考慮腎衰竭為腎前性原因引起。需要適當補充血容量等對症支援治療，改善患者腎臟灌注不足。
患者的肝穿刺病理結果示澱粉樣變性，而澱粉樣纖維蛋白是一種以不溶性纖維形式沉積的蛋白質，主要存在於器官和組織的細胞外，由於蛋白質摺疊順序發生改變，從而導致澱粉樣變性。原發性澱粉樣變性通常由各種漿細胞疾病引起；繼發性澱粉樣變性通常由各種炎症或慢性感染所致的急性期反應物血清澱粉樣蛋白A的釋放引起，而澱粉樣蛋白A是澱粉樣蛋白原纖維的前體。
澱粉樣變性可累及全身多器官，其中以腎臟累及最常見，約70%的患者存在腎損傷和腎衰竭。腎臟受累時，常表現為蛋白尿和血尿，血清澱粉樣蛋白A水平持續升高的患者最終會發展為腎衰竭。該患者表現為雙下肢水腫、少尿、蛋白尿和急性腎衰竭，考慮可能是在腎澱粉樣變性的基礎上由血容量不足引發的腎前性急性腎衰竭。對於澱粉樣物質沉積於腎小球引起的急性腎衰竭，可予以白蛋白擴容和白蛋白輸注後對症支援治療，同時可採用血液透析或腎臟移植以改善患者的長期預後。
感染科徐玉敏主任醫師
：患者入院時存在黃疸，多項腫瘤標誌物水平升高，腹部CT增強掃描可見肝臟稍腫大，強化不均，建議完善肝臟增強MRI和MRCP檢查，明確有無膽道和肝臟佔位；如影像學檢查未發現明顯異常，可考慮肝穿刺病理活檢。澱粉樣變性累及肝臟時主要表現為乏力、腹脹、納差等非特異性症狀，常見體徵為不明原因的肝腫大，實驗室檢查常見ALP升高，部分患者ALT、AST升高，當TBil升高時，患者生存期縮短。該患者表現為肝腫大，ALP、AST和TBil均升高，符合肝臟累及的典型特徵。對於澱粉樣變性累及肝臟的患者，治療應予以保肝退黃等對症支援治療，但大多數效果欠佳，必要時仍需進行肝臟移植。
風溼免疫科劉宏磊主治醫師
：患者入院時出現不明原因的腹水、雙下肢水腫和心包積液，需排除累及全身系統的風溼性疾病。入院查抗核抗體陰性，僅抗小核糖核蛋白抗體（±），需進一步完善抗雙鏈DNA、類風溼因子等檢查明確有無風溼性疾病的依據。患者胸部CT檢查示肺間質性滲出，若由感染引起，滲出常發生在肺的周圍；若由風溼性疾病引起，滲出常發生在肺的中央部位。該患者肺的外周和中央均存在大量滲出，無自身免疫病的診斷證據，考慮為多種疾病共同引起，除了難以控制的肺部感染外，澱粉樣變性引起的肺累及可能也參與了肺間質的滲出。
血液科許彭鵬副主任醫師
：患者入院時肝腎功能異常，伴輕度貧血，需進一步明確貧血的原因，必要時行骨髓穿刺排除少見疾病。該患者肝穿刺病理結果明確為澱粉樣變性，原發性澱粉樣變性由來源於Ig輕鏈片段的蛋白質發生沉積導致，是一種漿細胞病，95%以上的患者可在尿液或血清中檢測出單克隆蛋白；繼發性澱粉樣變性可由多種疾病引起；遺傳性澱粉樣變性相對少見，但多數有明確的家族史和獨特的臨床特徵，如遺傳或散發性阿爾茨海默病。對於原發性澱粉樣變性可以採用化學治療，符合條件者可以採用自體幹細胞移植。對於繼發性澱粉樣變性，治療主要目的是控制原發病，減少澱粉樣蛋白A。對於遺傳性澱粉樣變性，可考慮肝臟移植。對於合併器官衰竭的患者，可考慮血液透析和器官移植。
該患者IgG、IgA、IgM等未見異常，病理結果顯示病情已惡化，建議進一步明確分型，但患者家屬表示暫不考慮行進一步檢查。患者病情惡化，肝、腎、心、肺多臟器功能衰竭，目前無法耐受化學治療、自體幹細胞移植，器官移植需肝腎聯合移植，但預後極差。
病理科張之涵主治醫師
：澱粉樣變性的確診依靠活檢，對單一器官受累的患者，建議取材部位為受累部位。澱粉樣物質在光學顯微鏡下表現為粉紅色，無定形透明物質，伴特徵性“破裂”偽像；剛果紅染色在偏振顯微鏡下呈綠色雙折射，靈敏度和特異度分別為79%和80%；硫磺素T熒光染色表現為較強的黃綠色熒光。澱粉樣變性亞型鑑定的首選方法為液相質譜分析，其次為免疫組織化學、免疫熒光等方法。該患者經過肝穿刺活檢證實存在肝澱粉樣變性，但確切分型仍需進一步檢查。
消化內科姚瑋豔副主任醫師
：腹水是臨床常見症狀之一，排除常見原因後，需考慮少見疾病，如感染性疾病（阿米巴病、蛔蟲病、盆腔炎、沙門菌病等）、血液系統疾病（澱粉樣變性、嗜血綜合徵、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤）、其他疾病（系統性紅斑狼瘡、異位妊娠、子宮內膜異位症）。對於新發腹水的患者，首先需要抽取腹水進行外觀分析，檢測SAAG、細胞計數、細胞分類計數、腹水細菌培養等明確腹水性質。其次需要根據腹水檢查結果進行針對性的檢查明確引起腹水的病因，如腹部超聲、CT、MRI或MRCP等。若上述常規檢查仍無法明確腹水病因，則需要根據已有的證據行腹膜活檢、肝穿刺活檢或骨髓穿刺等檢查。
肝澱粉樣變性患者在活檢後有出血或肝臟破裂的風險，但尚未得到一致性證實，同時肝澱粉樣變性的影像學沒有特異性，診斷仍依賴組織活檢。引起該患者腹水的主要原因為肝澱粉樣變性，一方面患者SAAG為16 g/L（>11 g/L），存在門靜脈高壓；另一方面澱粉樣物質沉積於門靜脈周圍的狄氏腔，長期壓迫肝細胞和肝小靜脈，導致肝竇內皮細胞腫脹、脫落、損傷，引起肝竇擴張充血和肝細胞萎縮，誘發門靜脈高壓，最終形成腹水；患者的低蛋白血癥、蛋白尿和肝功能異常也可引起蛋白質合成障礙，形成腹水。
該患者雖最終確診為肝澱粉樣變性，但結合患者病史需要與以下疾病進行鑑別。首先是中藥所致肝竇阻塞綜合徵，患者腹部增強CT檢查示肝竇阻塞綜合徵表現，我國肝竇阻塞綜合徵常見病因為服用含吡咯生物鹼的植物，其中以土三七最多見。該患者雖有中藥服用史，但所服用的中藥未見明確導致肝竇阻塞綜合徵的成分，且最終病理證實為澱粉樣變性所致的肝竇阻塞綜合徵。
其次是UC合併硬化性膽管炎，該患者8年前明確診斷為UC，先後服用柳氮磺吡啶、美沙拉秦等控制疾病，並定期複查腸鏡，但疾病控制情況欠佳。1%～4%的UC患者在病程中會出現膽汁性肝硬化，早期多無症狀或出現乏力，實驗室檢查結果顯示ALP升高，晚期可出現黃疸、肝脾腫大和面板瘙癢等，MRCP檢查可見侷限性或瀰漫性膽管狹窄，典型者可呈現“串珠樣”改變；活檢可見累及肝內外膽管的纖維化改變，該患者雖有UC病史，以及乏力、黃疸和ALP升高等表現，但MRCP和活檢均不支援UC合併硬化性膽管炎的診斷。
研究報道，0。53%的IBD後期可發展為澱粉樣變性，CD的比例更高，可達1。05%，而UC的比例僅0。08%；IBD所致的澱粉樣變性以男性居多，男女比為2∶1。從IBD進展為澱粉樣變性需要經過數年的時間，誘發因素尚不清楚。該患者有長期的UC病史且控制不佳，存在UC繼發澱粉樣變性的可能。澱粉樣變性本身可以累及胃腸道，但胃腸鏡和影像學常無特異性表現，確診需行組織活檢。患者本次入院後一般情況差，無法耐受胃腸鏡檢查，故無法證實有無澱粉樣變性的胃腸道累及。
結語
澱粉樣變性患者最常見的死因為腎衰竭、限制性心肌病或缺血性心臟病。澱粉樣變性所致的器官沉積主要集中於腎臟、心臟和肝臟。腎臟受累最常表現為無症狀性蛋白尿或明顯的腎病綜合徵，但主要沉積可侷限在血管或腎小管，這類患者通常表現為少尿或無尿的腎衰竭。心臟受累可導致心臟收縮或舒張功能障礙，最常表現為心力衰竭，以呼吸困難和水腫為特徵。繼發性澱粉樣變性的患者心臟受累時，預後極差，其中位生存期明顯短於老年型系統澱粉樣變性患者。胃腸道受累表現為肝腫大，可伴或不伴脾腫大，其他胃腸道表現包括出血、胃輕癱、便秘，以及由動力障礙導致的假性腸梗阻。澱粉樣變性累及肝臟常預後不佳，可能提示患者有相對重度的全身性疾病。有研究納入98例肝澱粉樣變性患者，結果顯示中位生存期為9個月。澱粉樣變性生存期縮短的獨立預測指標包括心力衰竭、TBil水平>34。2 μmol/L和血小板計數>500×109/L。
綜上所述，臨床工作中不能忽視少見疾病如澱粉樣變性引起腹水的可能性，必要時需行肝穿刺明確病理診斷。澱粉樣變性是一種少見疾病，根據病因分為原發性、繼發性、遺傳性、老年型、孤立型和透析相關型。澱粉樣變性可造成多器官受累，並出現相應的症狀和體徵；最常累及的器官為腎臟，當出現肝臟累及時，預後常不良。在治療方面，針對原發性澱粉樣變性可採用化學治療或自體幹細胞移植等；繼發性澱粉樣變性常採用針對原發病的治療措施；當患者出現相應器官衰竭時，可採用器官移植的方法。臨床上需注意UC和澱粉樣變性同時存在的可能性，對於此類患者需要積極行分型鑑定，明確澱粉樣變性是原發性還是繼發性。
中華消化雜誌， 2020，40（05） 孫超， 陳立暢， 徐玉敏， 等。