▎藥明康德內容團隊編輯
2018年，諾貝爾生理學或醫學獎被授予兩位癌症免疫療法的先驅。這一開創性的領域徹底改變了癌症的治療，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法讓許多癌症患者從“無藥可治”變為“十年無癌”。
儘管如此，
仍有很多癌症十分棘手，連免疫療法也拿它們沒轍
。日前，一支國際科研團隊在頂尖學術期刊《自然》發表論文，為癌症治療帶來新的突破，
他們展示的一種創新方法，有望拿下這類能夠逃脫免疫療法的癌症
。
引人注目的是，這種新療法的關鍵是
一類看似“畸形”的DNA：Z-DNA
。
說到DNA分子，很多人知道它是經典的雙螺旋結構。1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的雙螺旋結構，並因為這一重要發現贏得1962諾貝爾生理學或醫學獎。
沃森和克里克發現的DNA雙螺旋屬於“右撇子”，呈右旋形態
（right-handed twist），也被稱為B-DNA，是生理條件下最常見的DNA構型。
70年代，科學家們無意中發現，在一些特殊情況下，右旋的B-DNA會翻轉，出現相反的左旋形態。
這些“左撇子”DNA看起來相當扭曲（zigzag），也被稱為Z-DNA
。
圖片來源：123RF
什麼情況下會出現左旋的Z-DNA？這些特殊形態的DNA有沒有用、有什麼用？在發現Z-DNA後的很長一段時間內都是謎團。科學家們直到最近才漸漸發現，左旋雙螺旋的DNA分子雖然比例很低，但在自然界中具有特定的生物功能。
Z-DNA已知的一個作用是調節對病毒的免疫反應
。這一過程涉及兩種蛋白質，
A
DAR1（RNA腺苷脫氨酶1）
和
ZBP1（Z-DNA結合蛋白）
，它們能特異性識別Z-DNA並與之結合。
主導此次研究的科學家在先前的工作中發現，ADAR1和ZBP1都具備叫做“Zα結構域”的蛋白片段，以此與Z-DNA結合。
ADAR1使細胞關閉針對自身的免疫反應，ZBP1則打開了細胞炎性死亡的訊號途徑，讓被感染的細胞自行了結
。
正常細胞中ADAR1和ZBP1很少存在，在炎性環境下由干擾素誘導表達。因此毫不意外，在腫瘤的炎性環境中，這兩種蛋白現身了，尤其是在支援癌細胞生長的腫瘤相關成纖維細胞內。
研究人員發現，
腫瘤往往藉助ADAR1來抑制細胞死亡途徑，這也正是癌細胞能夠抵抗免疫檢查點抑制劑攻擊的一個決定性因素
。因此，理論上說解除ADAR1的“保護”，可以有效地防止癌細胞不受控制地生長。
然而目前臨床上並沒有可行的ADAR1抑制劑。於是，Z-DNA登場了。
▲
藥物誘導DNA翻轉，形成Z-DNA，啟用ZBP1，誘導細胞炎性死亡。這一途徑在腫瘤內被啟用，但在正常細胞內不被啟用。（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Alan Herbert）
研究人員找到了一種小分子藥物，其作用是
在細胞中觸發B-DNA翻轉，形成扭曲的左旋Z-DNA
。這樣一來可以啟用另一種結合Z-DNA的蛋白ZBP1，誘導腫瘤相關成纖維細胞走上炎性死亡的道路，讓腫瘤生長失去支援，給癌細胞來個“釜底抽薪”。
接下來，再使用免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1抗體）時，便可進一步增強免疫系統對腫瘤的殺傷力。
在黑色素瘤小鼠模型中，研究人員證明這種策略確實可以提高免疫療法的效果，
使原本對免疫檢查點抑制劑“無感”的小鼠受益於免疫療法
。
▲小分子
藥物透過形成Z-DNA誘導細胞炎性死亡，同時免疫療法解除癌細胞對免疫細胞的抑制（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Alan Herbert）
令人興奮的是，這項研究找到的
小分子藥物curaxin CBL0137
，已經在其他研究中進入臨床試驗
，並在1期臨床試驗中被證明是安全的。有了這樣的基礎，也就意味著，後續有望更快地驗證這種藥物是否可以在癌症治療中發揮作用。
本研究的共同通訊作者之一Alan Herbert博士多年來致力於研究Z-DNA，他說
起初發現這種不同尋常的DNA形態時，科學界廣泛認為它沒有重要的生物學功能
，然而現在，對Z-DNA的研究帶來了一種意想不到的新療法
，“在我們理解像Z-DNA這樣的‘非主流DNA形態’有什麼生物學功能時，這是一個了不起的里程碑。”
我們也期待研究人員的新發現可以早日轉化為造福患者的新療法，帶來更多生命的奇蹟。
參考資料：
［2］ Killing cancers with Z-DNA： A new approach to treating therapy resistant tumors that targets a very-specific cell-death pathway。 Retrieved May 25， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/953555
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