腎臟纖維化是慢性腎臟病（CKD）的一個標誌，也是一個潛在的治療靶點。然而，臨床醫師該如何應對腎臟纖維化還存在爭議，從評估到治療都尚未有統一意見。
2022年1月5日，AJKD刊登了腎臟纖維化的綜述，包括了腎臟纖維化的評估和干預方案。其中，干預方案包括了已批准上市的藥物和尚未批准的藥物。
一、腎臟纖維化的評估
腎臟纖維化主要由3種纖維化組成：腎小球纖維化（又稱腎小球硬化）；間質纖維化；血管纖維化。腎臟纖維化與腎臟細胞損傷和炎症有密切聯絡。目前，腎活檢、生物標誌物、核磁共振（MRI）、CT掃描等都可以運用於腎臟纖維化的臨床檢查，而分子影像則處於臨床前研究。這些評估方式的優點和缺點總結於下表（表1）。
表1 腎臟纖維化的評估方式
二、已批准的藥物
現有證據表明，有多種藥物或有助於延緩腎臟纖維化的進展。對於已批准用於CKD的藥物而言，大多能改善患者腎功能以及具有一定的抗纖維化療效，但是，其作用機制與改善腎臟纖維化之間的關係還需要更多的研究來證實。
1
RASi
腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASi），包括了血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB），可有助於延緩CKD進展，並在多種動物模型中被證實可以延緩腎臟纖維化的進展。然而，RASi並非靶向腎臟纖維化，且RASi延緩腎臟纖維化的臨床證據並不充分。
2
SGLT-2i
不論CKD患者是否合併糖尿病，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）均可使其獲益。然而，在臨床前研究中，學者發現SGLT-2i可以延緩因缺血、再灌注損傷或環孢素所致腎臟纖維化的進展。雖然，SGLT-2i抗纖維化機制尚不明確，但SGLT-2i可以保護足細胞免受高濾過的不良影響，保護小管細胞免受蛋白尿的不良影響（如炎症反應）、葡萄糖毒性（如炎症反應和促纖維化反應）、微血管缺陷所致的腎臟能量消耗。
三、尚未批准的藥物
目前，有許多新型藥物或可延緩腎臟纖維化。這些藥物有的來源於抗其他的纖維化疾病，例如吡非尼酮可治療特發性肺纖維化（IPF）；有的則是在臨床前研究中表現優異。
1
己酮可可鹼
目前，己酮可可鹼尚未被批准用於保護腎臟，但在一項開放標籤的試驗中，它延緩了腎功能的下降，並增加了Klotho蛋白的水平。一項正在進行的安慰劑對照4期試驗，預計完成時間為2021年12月，主要終點為24個月估算腎小球濾過率（eGFR）的變化，以及將NT-proBNP列為纖維化標誌物。然而，NT-proBNP與心肌纖維化相關，不是腎臟纖維化終點。
2
吡非尼酮
吡非尼酮是一種抗纖維化的藥物，其作用機制尚不清楚。它既能抑制TGF-β1的表達及其下游作用，也有抗炎作用。吡非尼酮最初被批准用於IPF。然而，美國食品藥品管理局（FDA）建議當肌酐清除率＜80mL/min時，應謹慎使用吡非尼酮；歐洲藥品管理局（EMA）指出，當肌酐清除率在30-50mL/min時應謹慎使用，而肌酐清除率＜30mL/min時應避免使用。FDA和EMA都禁止吡非尼酮在透析患者中的使用。
那麼，吡非尼酮適用於腎臟病患者嗎？在一項關於吡非尼酮的開放標籤的研究中，患者為局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）。在有效性方面，吡非尼酮治療前，患者eGFR年下降中位數為7。3mL/min/1。73㎡，治療後改善為5。4 mL/min/1。73㎡。然而，預計腎臟替代治療（KRT）的起始時間、患者血壓或蛋白尿水平並沒有統計學上的顯著差異。在安全性方面，不良事件包括消化不良、鎮靜、光敏性皮炎以及經活檢證實的中毒性肝炎。
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Lademirsen
Lademirsen是一種靶向miRNA抑制劑，而miRNA可以抑制纖維化mRNA，纖維化mRNA則會促進腎臟纖維化。因此，Lademisren可以抑制腎臟纖維化。
有臨床前研究發現，miRNA抑制劑可改善Alport綜合徵小鼠的生存期，並減少腎小球硬化、間質纖維化、腎小管損傷和炎症。目前，一項關於Lademisren的2期臨床研究正在進行。該研究預計納入45例eGFR在36-89 mL/min/1。73㎡之間且已經服用了RASi但依然有疾病快速進展風險的成人。主要終點是安全性和eGFR的變化。次要終點方面，雖然，研究對TGF-β1進行了評估，但沒有對腎臟纖維化有明確的次要終點分析。
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其他肺部抗纖維化藥物
目前，有其他治療IPF的藥物可治療腎臟纖維化。這些藥物包括Nintedanib、PRM-151以及表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）。這些藥物在臨床前研究中或多或少表現出可抑制腎臟纖維化，並準備逐步開展臨床研究。
有關Nintedanib的臨床研究主要集中在肺部，而對於腎臟纖維化則沒有較多研究關注。同時，該藥的歐洲標籤中明確指出，腎功能異常或腎衰患者需謹慎使用，有病例顯示Nintedanib可導致上述患者死亡。因此，有關腎臟的Nintedanib臨床研究較少。
雖然PRM-151對CKD和腎臟纖維化的1期臨床研究才剛剛開始，但臨床前研究的結果顯示PRM-151可延緩Alport綜合徵小鼠的CKD進展，延長壽命，減少腎臟炎症和纖維化。
EGCG正在進行有關IPF的臨床研究，但還未有關於CKD或腎臟纖維化的臨床研究。
學者們對腎臟纖維化的認識是有限的。對於CKD患者而言，直接的抗腎臟纖維化治療仍然是一個較難實現的目標。雖然許多已批准用於CKD的藥物可以減少腎臟纖維化，但抗纖維化對腎功能及其最終療效（如死亡率、延遲KRT起始時間等）暫無詳細分析。更為重要的是，對於抗纖維化治療的起始時間需要更多研究。例如，CKD晚期患者腎臟纖維化情況嚴重，然而，腎臟纖維化在CKD早期就已經開始出現並發展。因此，在早期進行干預或可減緩CKD進展。
總的來說，對於腎臟纖維化而言，研究人員與臨床工作者需要考慮開發更精準的評估工具、更有效的干預方法、更明確的干預起止時間。這不僅需要基礎醫學工作者的辛苦付出，也需要臨床工作者的發明創新。
排版：Don
校閱：Sam
參考文獻：
1。Ruiz-OrtegaM， Lamas S， Ortiz A。 Antifibrotic Agents for the Management of CKD： A Review。Am J Kidney Dis。 2022 Jan 6：S0272-6386（21）01051-9。