顱腦損傷常見原因有交通事故、墜落、暴力傷害和突發自然災害等。在中國每年有超過130萬人因交通事故導致意外傷害。顱腦創傷佔全部創傷的17%-23%，重型顱腦損傷的死亡率大於20%，嚴重殘廢率大於50%。對於長期昏迷、癱瘓、認知障礙等嚴重神經功能損害的患者，傳統的治療效果有限。
從神經損傷修復學的角度研究神經組織對創傷的反應、神經功能損害與修復治療的新技術及新方法是神經科學發展的重要方向。目前中國尚無神經損傷修復相關的標準或指南，特制定本專家共識以供參考。
一、腦組織對創傷的反應
腦組織遭受機械性外力的直接打擊造成神經元、神經膠質細胞、腦微血管床等的原發性損傷，繼而引起繼發性“瀑布式”級聯損害效應，加重神經功能損傷。
1。神經元對創傷的反應：
嚴重的創傷可以直接導致腦神經元急性腫脹、壞死，細胞發生崩解，結構消失，後期因組織液化，壞死灶及膠質瘢痕形成，導致永久性神經功能缺損。創傷也可導致脂質過氧化損傷、細胞鈣超載，引發組織細胞“瀑布式”級聯損傷作用。一方面鈣超載可以啟用凋亡蛋白酶啟用因子-1（apoptoticproteaseactivatingfacter-1，Apaf-1），降低凋亡抑制因子Bcl-2（B-celllymphoma-2，Bcl-2）的活性，活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylaspartatespecificproteinase，caspase），進而引起神經細胞凋亡。此外，過氧化損傷及鈣超載還可透過多條細胞訊號通路，使細胞代謝紊亂形成β澱粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ），Aβ沉積會啟用小膠質細胞，釋放更多的TNFα、INFγ等炎症介質，這些炎性介質的產生又會加快Aβ的形成。另外炎症介質也可透過蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK）訊號通路啟用caspase，誘導細胞凋亡，引起神經功能損害。
神經元受損後會出現細胞核分解、偏移，軸突斷裂，髓鞘崩解，末梢感受器丟失等病理改變。中樞神經與周圍神經不同，創傷後清理軸突和髓鞘崩解碎片的過程較為緩慢，例如視神經切斷後的華勒氏變性過程至少要比周圍神經慢兩週。其原因是：一方面少突膠質細胞缺乏雪旺細胞那樣的吞噬特性，另一方面中樞神經損傷後募集巨噬細胞的速度和量遠不如周圍神經。中樞神經損傷後3d小膠質細胞才出現早期活化反應，至損傷後20d才見到巨噬細胞樣的細胞，小膠質細胞向吞噬細胞轉變的延遲不利於軸突和髓鞘崩解碎片的清除，最終阻礙了中樞神經再生。
上述的損傷機制和病理特點是導致中樞神經自我再生修復困難的重要內因。
2。膠質細胞對創傷的反應：
中樞神經受損時，星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞前體細胞聚集在受損處，形成膠質瘢痕。同時上述細胞產生多種抑制軸突生長的物質，包括自由基、一氧化氮、花生四烯酸衍生物和蛋白多糖等。中樞神經系統再生的失敗，也可能與Nogo及髓鞘相關糖蛋白（myelinassociatedglycoprotein，MAG）、髓鞘鹼性蛋白等的作用有關。Nogo-A是成熟中樞神經系統的少突膠質細胞表面的一種蛋白質，是Reticulons基因家族的成員之一。Nogo與特異的Nogo-66受體結合，在體外誘導生長錐長時間塌陷，並抑制神經突起的生長。用單克隆抗體中和Nogo的活性後，軸突能再生並穿過脊髓的損傷部位。雖然在這種條件下再生程度仍很小，但部分運動功能得到恢復。創傷導致的一系列膠質細胞的分子病理改變是阻礙中樞神經再生修復的重要原因。
3。腦微血管對創傷的反應：
腦微血管是維持腦微迴圈功能的重要組織結構，是由微動脈、微靜脈和毛細血管網組成的血管單元。腦創傷後微血管床可能發生斷裂出血、挫傷及血管壁腫脹，進而引起微迴圈障礙，且血管單元之間側枝迴圈少，不能及時代償，導致神經組織血管源性腦水腫或細胞毒性腦水腫的發生。這一改變也可能是神經細胞“瀑布式”級聯損傷反應的誘因或促發因素。
4。創傷對認知功能的損害作用：
創傷性腦損傷導致的認知障礙與膽鹼能神經元丟失有關。在成熟中樞神經系統基底前腦膽鹼能神經元（BFCN）對內源性的神經生長因子（nervegrowthfactor，NGF）是高度依賴的，並且在BFCN表面酪氨酸激酶A（tyrosinekinaseA，TrkA）受體是高度表達的。研究表明BFCN逆行轉運NGF和痴呆發病關係密切［8］。NGF的主要作用靶點是BFCN，具有保護該部位膽鹼能神經元的作用。在認知障礙患者中，當基底前腦處NGF的量減少時，膽鹼能神經元丟失，原因在於創傷後NGF缺乏透過特定的蛋白激酶級聯反應來啟動神經元凋亡程式，如PI3K/Akt和MAPK訊號傳導途徑。NGF的缺失可以導致持續而緩慢地c-Jun氨基末端激酶（cJunN-terminalkinase，JNK）及p38MAPK活性增加。JNK可調節神經元凋亡，影響突觸的可塑性和記憶的形成。進一步研究表明，JNK可介導神經軸突退行性變，NGF透過抑制JNK起到神經保護作用。由此可見，創傷後膽鹼能神經元丟失是認知障礙發生的關鍵原因，而NGF參與了認知障礙相關的分子調控機制。
二、腦損傷神經功能損害的臨床表現
腦損傷後神經功能損害包括昏迷、認知障礙、運動及感覺功能損害、語言功能障礙和視力損害等。
1。昏迷：
亦稱意識障礙，是指患者失去意識，對外界刺激沒有任何反應。依據昏迷的程度分為深度、中度和淺度昏迷。當重型顱腦損傷有下列情況時可能發生昏迷：
（1）有廣泛的腦挫裂傷伴急性腦腫脹或彌散性腦水腫伴腦疝形成；
（2）急性顱內血腫繼發腦疝；
（3）瀰漫性軸損傷；
（4）嚴重腦幹損傷等。
如昏迷超過3個月以上者稱為遷延性昏迷，或稱植物生存狀態（植物人），患者表現為有覺醒週期，但是與外界沒有主動反應和交流。
2。認知障礙：
在額顳葉損傷者較為多見。輕傷患者傷後3個月內記憶和注意障礙的發生率為40%-60%，中、重型腦損傷患者可高達90%。臨床主要表現為注意力不能持續集中，難以完成交談、閱讀、看電視及進行一連串的思考；記憶力不同程度減退；學習興趣和語言表達能力下降；分析判斷能力減退，工作能力下降。
3。運動及感覺障礙：
若損傷累及內囊基底節區，破壞皮質脊髓束、皮質腦幹束以及上行的感覺傳導纖維，患者表現為對側肢體運動及感覺功能損害、中樞性面癱等。
4。語言功能障礙：
優勢半球額顳葉廣泛挫裂傷可導致語言中樞受損。語言運動中樞，又叫言語運動中樞，位於大腦優勢半球額下回後部（44、45區），稱作Broca區。該區受損時患者能理解對方語言意思，但是不能做出正確語言表達，稱為運動性失語。聽覺性語言中樞位於顳上回後部（22區），此中樞的功能是調整自身的語言和聽取、理解別人的語言，該中樞受損表現為感覺性失語症。5。視力損害：創傷累及視神經、視交叉、視束、視放射或視皮質時，可發生視力及視野的損害，可表現為一側偏盲、雙顳側偏盲等。
三、腦功能損害的神經保護與修復治療
1。神經營養藥物：
創傷可導致神經組織的機械性損傷（原發性損傷）或缺血缺氧性損害（繼發性損傷），神經保護的目的是干預創傷灶周圍組織或缺血“半暗帶”發生的“瀑布式”級聯損害反應，它強調的是“早期”與“保護”，故應在3-6h的神經保護時間窗內使用，防止神經細胞發展為不可逆性損害。目前臨床常用神經營養藥物如下：
神經營養因子：
腦創傷後可誘導多種內源性神經營養因子（neurotrophicfactor，NTF）的表達增加，如NGF、腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF）、膠質細胞源性神經營養因子（glialcell line-derivedneurotrophicfactor，GDNF）等都對神經元起保護和營養作用。這些內源性神經保護因子短暫且微量增加，不足以有效發揮神經再生與修復的作用，需要給予外源的神經營養因子。
NGF：
維持腦損傷、腦缺血後神經元存活，促進神經軸突再生，並決定其生長方向，促進髓鞘生成，使神經軸突定位於合適的靶細胞靶器官，形成功能性連線。NGF全面阻斷神經元凋亡通路，抑制神經元的凋亡。NGF抑制中樞神經受損時產生的抑制再生蛋白的抑制作用［26］，降低硫痠軟骨素蛋白多糖（chondroitinsulfateproteoglycans，CSPGs）抑制效應，促進對中樞神經系統損傷神經的再生修復。NGF促進損傷部位血管形成，改善血供。NGF與其他大分子蛋白一樣，可以透過受體介導的內吞作用透過血腦屏障（bloodbrainbarrier，BBB）。在腦創傷、缺血缺氧狀態時，BBB開放時間可長達3~4周，因此NGF可以透過BBB發揮保護神經元的作用。
目前臨床應用的多種NGF中，蘇肽生採用液相方法對半成品進行質量控制，確保了NGF治療作用的穩定性。2015版國家藥典已收錄該方法作為神經生長因子含量測定的標準方法之一
神經節苷脂類：
具有保護細胞生物膜，阻斷“損傷迴圈”的作用。目前應用的藥物有神經節苷脂（monosialotetrahexosylganglioside，GM-1）、胞二磷膽鹼等。GM-1可以促進創傷等引起的中樞神經系統損傷的功能修復，其作用機制是促進“神經重構”，包括神經細胞的生存、軸突再生和突觸生長。
鈣通道阻滯劑：
包括尼莫地平、尼卡地平等，主要作用是阻斷細胞內鈣超載，解除血管痙攣。對腦損傷合併蛛網膜下腔出血者，應早期和足量應用鈣通道阻滯劑。
受體激動劑及抑制性遞質：
普瑞巴林是γ-氨基丁酸受體激動劑，透過啟用γ-氨基丁酸受體抑制穀氨酸的興奮毒性作用。γ-氨基丁酸為抑制性神經遞質，腦傷後早期應用可以拮抗穀氨酸引起的興奮性神經毒性損害，保護神經元。
抗氧化劑：
臨床常用的是依達拉奉、谷胱甘肽、維生素E、維生素C，該類藥物具有抗氧化及腦保護作用。
2。神經調控治療：
意識障礙包括持續性植物狀態（persistentvegetativestate，PVS）和微意識狀態。是一種因嚴重腦損傷後沒有可察覺意識的狀態，即覺醒而不清醒的無意識狀態，病程超過3個月。
由於患者喚醒系統受損，故透過現行的常規促醒治療效果不佳。神經調控治療的目的是對喚醒系統施加外源的持續電刺激，提高腦的電生理活動，使其達到維持意識清醒的水平。神經調控治療包括腦深部電刺激器（deepbrainstimulation，DBS）和脊髓電刺激器（spinalcordstimulation，SCS）。DBS是在MRI導引下立體定向精準靶點定位，在丘腦特定核團放置刺激電極，體外調控刺激引數持續給予腦電刺激治療。SCS是在頸段脊髓硬脊膜放置刺激電極，體外調控實施持續頸段脊髓電刺激治療。DBS和SCS技術具有微創、可調控的特點，據報道採用DBS、SCS治療意識障礙取得肯定治療效果，其中植物人的促醒率為13%，微意識狀態的促醒率為78%。
3。細胞修復治療：
包括間充質幹細胞和嗅鞘細胞治療。
中樞神經損傷幹細胞移植修復在實驗研究方面取得了很大進展，但在臨床轉化應用方面剛起步。間充質幹細胞（mesenchymalstemcells，MSCs）：屬於非終末分化細胞，具有強大的增殖能力和多向分化潛能，來源廣泛，可從骨髓、胎盤、臍帶、脂肪等組織中獲得，取材方便，在適宜的體內或體外環境下，可分化為神經元、膠質細胞等外胚層細胞發揮神經修復作用。MSCs還是一種低免疫原性和免疫調節細胞，其透過細胞間的相互作用，產生血管內皮生長因子，肝細胞生長因子，白血病抑制因子等，抑制T細胞的增殖及免疫反應，從而發揮抑制凋亡，調節機體免疫的一系列功能。
腦損傷的MSCs移植臨床轉化研究已經在許多國家開展，美國已批准了40餘項臨床試驗，近期美國多家機構已成功研發具有神經修復作用的幹細胞專利產品，並進行了缺血性腦卒中、阿爾茲海默症的臨床轉化試驗。然而，MSCs的應用也存在一些問題，如干細胞擴增能力有限，缺乏MSCs在腦內長期存活的直接證據和神經修復的科學評價體系，也沒有雙盲試驗的循證醫學證據等。
近期，國家衛計委出臺了有關幹細胞移植試驗基地評審標準，科技部（2016）招標指南設立“幹細胞臨床轉化試驗研究”專項，以解決臨床應用的安全性、有效性及構建療效評價標準，以規範地推進幹細胞移植臨床應用研究。嗅鞘細胞：嗅鞘細胞是在功能上介於雪旺細胞和少突膠質細胞之間的一種特殊的膠質細胞，具有神經營養、抑制膠質增生、抑制瘢痕及具有較強的髓鞘化作用。它能分泌BDNF、NGF、神經營養因子-3，為神經再生提供營養因子，並形成新的髓鞘引導軸突再生，為促進神經修復提供適宜的微環境。研究發現，嗅鞘細胞在傷後即刻和傷後兩週移植，均能促進脊髓神經軸突再生和穿過損傷瘢痕區到達損傷下段，恢復部分受損神經功能。
4。物理康復治療：
物理康復治療是一種傳統的治療方法，包括物理療法、作業療法、言語療法、心理療法等，對於顱腦創傷後神經功能損害有積極的治療作用。高壓氧治療是近年來腦損傷綜合治療中的重要組成部分，儘早開始，足療程（大於20療程）的高壓氧治療能有效促進腦損傷患者的功能恢復。
四、腦功能修復治療療效評價
1。神經功能量表評估：
（1）格拉斯哥昏迷指數：
GCS評估包括睜眼反應、語言反應和肢體運動，三個方面的分數總和即為昏迷指數。輕度昏迷：13~14分；中度昏迷：9~12分；重度昏迷：3~8分。3分提示腦死亡或預後極差。
（2）格拉斯哥預後分級：
5級為恢復良好，恢復正常生活；4級為輕度殘疾，但可獨立生活，能在保護下工作；3級為重度殘疾，清醒、殘疾，日常生活需要照料；2級為植物生存；1級為死亡。
（3）Fugl-Meyer評分：
運動功能評分滿分100分，得分低代表運動功能損害；關節功能評分滿分100分，得分低代表關節功能損害；感覺功能評分滿分26分，得分低代表感覺功能損害。
（4）改良Rankin量表評分：
評價神經功能恢復情況，
0分為完全恢復正常；
1分為儘管有症狀，但無明顯殘障；
2分為輕度殘障，不能完成所有以前所從事的活動；
3分為中度殘障，需要一些協助，但行走不需要協助；
4分為重度殘障，離開他人協助不能行走；
5分為嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，須持續護理和照顧；
6分為死亡。
2。神經電生理評估：
（1）腦電圖：
是評價腦功能正常與否的一種檢測方法。當大腦皮層損傷時，可在腦損傷部位記錄到低平腦電波，或出現不正常的θ波或δ波。腦損傷伴發癲癇者，可出現棘波、尖波或棘慢綜合波等“癲癇放電”波形。
（2）肌電圖：
測定運動單位電位的時限、波幅，安靜情況下有無自發的電活動，以及肌肉大力收縮的波型及波幅，以區別神經原性損害或肌原性損害。
（3）腦幹誘發電位：
亦稱為聽性腦幹反應。外界給以短聲刺激，在頭部可以記錄到聲刺激到達聽神經後傳導到橋腦、丘腦的一系列生物電生理波形，透過對波形各項引數的改變，以判斷腦幹及聽覺通路是否受損及受損程度。
（4）體感誘發電位：
給予面板或末梢神經電刺激，神經衝動沿傳入神經，經脊髓、腦幹、丘腦傳入大腦皮層中央後回感覺區，在刺激的對側頭皮相應部位記錄到的電活動，協助判斷是否為周圍神經、脊髓或腦幹的損害。
3。功能性磁共振成像評估：
利用MRI造影來測定神經元活動所引發的血液動力學改變，常用功能性磁共振成像（functionalmagneticresonance imaging，fMRI）評估：
（1）腦血流測定技術，包括注射造影劑、灌注加權和BOLD效應成像；
（2）腦代謝測定技術，包括1H和31P的化學位移成像；
（3）神經纖維示蹤技術，包括擴散張量和磁化學轉移成像。
MR彌散成像：透過觀察水分子擴散運動受限制的情況，用於腦白質成像或腦梗死超急性期水腫的發現等。
MR灌注成像：反映腦組織微迴圈情況，方法有2種。一種是注射對比劑，另一種是利用特殊的脈衝將目標組織之前的動脈血中質子進行標記，以觀察腦組織中的血運情況。
腦功能皮層定位成像：反映氧合血紅蛋白及去氧血紅蛋白的變化。
MR波譜分析：常用的氫質子波譜，記錄不同頻率下代謝物的共振訊號（振幅），透過不同的共振來識別不同的代謝物，以檢測腦損傷患者腦內某些神經遞質、某些能量物質的分佈和變化，反映腦的特定代謝功能改變。
fMRI具有無創、解析度高和精準性高的特點，是神經功能修復的可靠評價指標之一。
4。PET-CT評估：
PET利用正電子發射體的核素標記一些生理需要的化合物或代謝底物，如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受體的配體及水等，注入體內後，應用PET掃描獲得的體內化學影像。常用的PET顯像劑為18F標記的氟化脫氧葡萄糖，可以顯示腦組織的代謝活性及受體的功能與分佈。PET提供腦創傷病灶的功能與代謝改變等分子資訊，CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全腦的斷層影象，具有靈敏、特異及定位精確的特點，可顯示腦損傷後神經功能損害與腦代謝改變的關係，是神經功能修復的又一重要判定指標。
五、展望
腦損傷後神經功能損害的病理生理機制極為複雜，干預神經再生與修復的影響因素多種多樣。因此，促進神經再生與修復面臨很多困難，依賴單一的治療技術或方法，很難獲得良好的效果。不僅需要採取綜合的干預措施，更要有創新的思維與方法。在神經營養藥物方面，需要研發生物半衰期更長，容易透過BBB，在腦內能維持很高的有效濃度，藥效時間長，與特異的受體結合率高的新產品，獲得循證醫學證據。
在神經調控治療技術方面，需要發現針對性更強的刺激靶點和治療方法，完善及最佳化刺激引數的調控等。
在細胞移植修復方面，需要篩選能長期保持增殖分化能力的幹細胞系，並建立幹細胞庫。同時，透過攜帶目的基因的幹細胞與負載神經營養因子的生物支架材料相結合，提高幹細胞移植治療的針對性和功能修復能力；也可應用幹細胞生物3D列印技術，構建含有神經元、神經膠質細胞、血管內皮祖細胞及多種神經營養因子的“神經組織”，實現神經組織重構。要深入開展臨床轉化應用研究，以取得神經再生與修復的重大突破。
《腦損傷神經功能損害與修復專家共識》專家組名單徐如祥（執筆）陳立華費舟馮華康德智柯以銓李新鋼劉佰運張志文趙世光王茂德張志文王義榮王佳偉賀曉生戴宜武段煉馮東俠高亮更·黨木仁加甫顧建文江榮才李俊李京生劉衛平劉獻志馬全紅潘偉生張賽張成崗張劍寧張慶俊張越林楊波