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潰瘍性結腸炎（UC）是一種累及結直腸黏膜的慢性進展性、復發緩解性的炎症性疾病，病情反覆，嚴重影響患者的生活質量。UC病情分為活動期和緩解期，活動期疾病按嚴重程度分為輕、中、重度［1］。
近年來，UC發病率在我國呈逐年上升趨勢。研究表明，延遲診斷顯著增加UC患者的手術切除風險和併發症發生風險。然而UC診斷尚無金標準，其診斷是基於臨床表現和內鏡、組織學、影像學表現和/或實驗室檢查的綜合評估［1］。生物標誌物是一種客觀測定和評價生理、病理過程中某種特徵性的生物指標，在UC診斷及預後檢測中具有重要地位，可用於
UC的診斷和鑑別診斷、疾病活動性/嚴重程度及併發症的評估、治療方案選擇及療效預測、預測復發
等方面。目前，
臨床最常用的主要有血清生物標誌物如C反應蛋白
（CRP）
、血沉
（ESR）
及microRNAs等，此外還包括糞便生物標誌物如糞鈣衛蛋白
（FC）
和糞乳鐵蛋白
（FL）
等，其中糞便與病變腸道直接接觸，因此較前者優勢更明顯，FC是目前診斷UC最為精準的生物標誌物[2]。
但由於檢測技術要求、費用等原因，需要積極開展其他新型標誌物的探索和篩選。近期9月22日線上發表於Journal of Clinical Gastroenterology雜誌的一篇文獻
首次報道了血清前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）水平升高可作為UC疾病活動性的潛在生物標誌物[3]。
下文將帶您瞭解什麼是PCSK9，並揭示其與炎症反應的關係及如何預測UC。
圖1：研究線上發表在J Clin Gastroenterol雜誌上
什麼是PCSK9？
PCSK9如何調節炎症反應？
PCSK9又名神經細胞凋亡調節轉化酶1（NARC-1），是一種絲氨酸蛋白酶，主要在人肝臟、腎臟、小腸中表達。PCSK9可與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結合，抑制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與LDLR結合，最廣為人知的作用是
參與調節脂質代謝，及與心血管疾病如動脈粥樣硬化等密切相關，
導致心血管疾病發生風險增加。除調控LDL-C水平外，還具有多種其他生物功能，在多種疾病如代謝性疾病（糖尿病、非酒精性脂肪肝）及與代謝密切相關疾病（阿爾茨海默病、腫瘤）中發揮重要作用［4］。此外，
PCSK9還參與炎性因子的分泌表達，可作為促進炎症反應的介質[5]。研究表明，PCSK9可促進巨噬細胞的脂質聚集及炎症因子的分泌，其具體機制與CD36的表達上調及Toll樣受體4
（TLR4）
/誘導核因子kB
（NF-kB）
訊號通路的啟用有關。
TLR4是巨噬細胞模式識別受體，參與多種促炎症因子基因的表達，包括TNF-α、IL-1、IL-6。而NF-kB是炎症反應的主要調節因子和氧化還原敏感的轉錄因子，可以被一系列刺激啟用，包括氧化低密度脂蛋白（ox-LDLs）、TLR、活性氧（ROs）和脂多糖等。PCSK9透過上調細胞上植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1（L0x-1）的表達，增加對oxLDLs的攝取，oxLDLs可作為配體結合TLR4，啟用NF-KB從而上調炎性細胞因子的表達，促進炎症反應［5，6］。
圖2：PCSK9的促炎機制［6］
揭秘PCSK9與UC的關係
既往研究表明，在疾病活動期的炎症性腸病（IBD）患者尤其是UC患者中，
心肌梗死、卒中及心血管死亡的風險顯著增加[7,8]。
儘管PSCK9已成為心血管疾病的新型靶點，目前仍缺乏在IBD患者中探索PCSK9作用的資料。
這項近期發表的前瞻性橫截面研究首次在IBD人群中評估了PCSK水平與腸道炎症水平關係。
研究納入112例診斷為UC且病程＞6個月的成年患者，根據Mayo評分（MS）分為緩解期（MS≤2）、活動期輕（3≤MS≤5）、中（6≤MS≤10）、重度（MS＞10）4類，患者在腸道準備前提供糞便樣本以檢測FC水平，FC值≥250μg/g為異常，並在結腸內鏡前採集血液樣本檢測PCSK9、超敏CRP（hsCRP）及脂質水平，其中PCSK9檢測到的最小濃度為0。219ng/mL，hsCRP≥3mg/L為異常。
結果顯示，
FC及hsCRP水平異常的UC患者較正常患者的PCSK9水平顯著更高
（P值分別為0。03和0。005），且內鏡評分更高的患者血清PCSK9水平顯著更高（P=0。03）。
表1：根據不同人口統計特徵、疾病特徵、治療方案確認的PCSK9水平
圖3：基於不同指標的PCSK9分佈
此外，在UC患者中，
PCSK9水平與FC
（r=0.18，P=0.04）
/hsCRP
（r=0.26，P=0.006）
/Mayo內鏡評分
（r=0.25，P=0.007）
/UC Riley評分
（r=0.22，P=0.01）
均顯著正相關。
符合預期的是，PCSK9與總膽固醇（r=0。28，P=0。003）和LDL-C水平（r=0。31，P=0。007）正相關，與高密度脂蛋白膽固醇（r=-0。19，P=0。04）負相關。校正心血管風險因素（年齡、性別、吸菸、BMI和總膽固醇）後的線性迴歸模型也驗證了PCSK9和FC的相關性。
表2：PCSK9水平與患者特徵的相關性係數
圖4：PCSK9與FC的線性迴歸模型
結語：
UC是一種慢性進展性腸道炎症性疾病，嚴重影響患者生活質量［1］。目前UC診斷存在難題，
在臨床實踐中找到合適的生物標誌物指導UC診斷和預後非常有必要。
以往PCSK9多被作為降脂和心血管治療的靶點，此外還參與炎性因子的分泌表達，促進炎症反應［5，6］。最近發表的研究首次證實
血清PCSK9水平升高可作為UC的生物標誌物
。在活動期UC患者中，血清PCSK9水平更高，且不受老年、男性、吸菸、BMI等干擾因素的影響，
進一步支援其增加與疾病活動度有關。血清PCSK9水平還與UC常用的生物標誌物如CRP、FC等顯著相關，
可綜合進行分析［3］。未來需要開展更多縱向研究，以驗證PCSK9在UC臨床評估中的作用和其作為疾病活動度生物標誌物的價值，以及在克羅恩病（CD）患者中的作用。
參考文獻：
［1］吳開春，等。中國實用內科雜誌，2018，38（09）：26-43。
［2］解好好，等。中華檢驗醫學雜誌，2018，41（10）：716-719。
［3］Carla Marinelli，et al。J Clin Gastroenterol。2021 Sep 22。
［4］範磊，等。中國新藥雜誌，2020，029（005）：507-513。
［5］範子胤，等。心肺血管病雜誌，2021；40（3）：287-90。
［6］Momtazi-Borojeni AA，et al。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother。2019；5（4）：237-245。
［7］Panhwar MS，et al。Inflamm Bowel Dis。2019；25：1080–1087。
［8］Kristensen SL，et al。PLoS One。2013；8：e56944。
審批號：VV-MEDMAT-55375
獲批時間：2021年10月
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