編者按
尿路上皮癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，常常面臨確診晚、易復發、易轉移、難治療等難題。近年來，隨著越來越多臨床試驗的開展，以HER2為靶點的治療藥物不斷推陳出新，並使得晚期尿路上皮癌患者的生存獲益不斷提高。為此，泌尿外科醫生學習聯盟特邀請黃教悌教授為各位讀者介紹HER2檢測手段的選擇及HER2對尿路上皮癌診療的意義，以促進尿路上皮癌治療模式的改變，助力尿路上皮癌精準治療的發展。
黃教悌 教授
杜克大學病理系主任，終身教授，癌症研究所研究員。獲得杜克大學傑出教授和Johnston and West講席教授榮譽。
黃教授是世界知名的泌尿病理學家。同時在前列腺癌的基礎和臨床研究領域具有很深的造詣，他在Science、Cell、PNAS， New England Journal of Medicine等國際頂尖雜誌發表論文200餘篇，主持和參加美國國家基金專案30餘項，擔任十餘種國際科學雜誌編委，及美國NIH， 國防部前列腺癌研究計劃，中國國家基金委的評審專家，以及英國，瑞士，盧森堡等國國家專案的評審專家。黃教授是新版WHO前列腺癌病理學的作者，和病理學頂級雜誌Modern Pathology的編委。
膀胱癌治療現狀
目前，肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的標準治療方案是根治性膀胱切除術（RC）。然而，行根治性膀胱切除術的MIBC患者的5年生存率僅為50%左右［1］。一半左右的MIBC患者行根治性膀胱切除術後復發或發生遠處轉移。另外，有10%到15%的MIBC患者在診斷時已經發生轉移［2］。為了改善轉移性MIBC患者的預後，包括鉑類為基礎的聯合化療（順鉑、卡鉑）、放療、免疫檢查點抑制劑以及抗體偶聯藥物（ADC類藥物）在內的多種治療手段開始得到應用［1］。
致癌因子HER2
HER2即人類表皮生長因子受體2（舊稱HER2/neu或ERBB-2），是EGFR/HER/ERbB家族的成員之一，啟用後可以促進腫瘤細胞生長、增殖和存活（圖1）［3］。
圖1。 HER2正常與擴增/過表達示意圖（圖片來源於網路）
HER2在膀胱癌中表達較高
據不同文獻報道，膀胱癌患者發生HER2過表達的比率為4%-76%，較大HER2過表達發生率範圍可能和不同組織標本來源相關［4-6］。其中，一項納入3萬多例患者的大樣本研究中，透過IHC/FISH/CISH檢測HE2狀態，比較不同瘤種間HER2表達情況的研究結果顯示，膀胱癌HER2過表達發生率最高，為12。4%（圖2）［6］。更重要的是，研究發現晚期膀胱癌患者的HER2陽性率更高，進一步提示靶向HER2在晚期膀胱癌中的治療前景［7］。
圖2。 不同瘤種的HER2過表達/擴增發生率
HER2過表達與膀胱尿路上皮癌的進展、轉移和預後不良相關
美國Wayne州立大學研究人員的發現HER2在淋巴結轉移灶中的表達高於原發腫瘤（53% vs 28%），並且HER2陽性病人比HER2陰性病人中位生存期短（33個月 vs 50個月）［8］。同時，研究發現67% 的 HER2陰性原發腫瘤有HER2陽性遠處轉移，而沒有原發HER2陽性腫瘤在轉移中呈HER2陰性。這提示對尿路上皮癌的轉移灶進行HER2檢測，可以幫助準確瞭解HER2表達的情況［8］。一項回顧性研究也發現，在pT2-pT4 UCB患者中，HER2高表達（IHC 2+/3+）與較差的OS和DFS相關（圖3）［9］。此外，HER2高表達也被證明與細胞耐藥［10］、放化療敏感性降低［11］、轉移侵襲增強［4］、高腫瘤分期分級［12］以及腫瘤復發相關［13］。
圖3。 HER2高表達（IHC 2+/3+）pT2-pT4 膀胱尿路上皮癌患者OS和DFS
HER2的檢測手段
鑑於HER2與膀胱尿路上皮癌的相關性，選擇合適的檢測手段來判斷HER2的表達情況就顯得尤為重要。總體來講，HER2的表達可從蛋白水平和基因水平用不同的方法進行檢測（圖4），但最佳檢測方法還存在一定爭議［14］。HER2陽性通常指HER2蛋白過度表達或HER2基因的擴增（IHC3或ISH陽性），前者的臨床意義更大。
圖4 HER2檢測方法
結語
HER2過表達影響膀胱癌進展、轉移和預後，且區域性晚期或轉移性尿路上皮癌患者的HER2表達水平高，提示HER2作為治療靶點的價值。同時，臨床試驗也證明部分晚期尿路上皮癌患者可以從HER2靶向治療獲益。 透過檢測原發灶和轉移灶的HER2過表達、擴增和突變，有助於篩選出HER2靶向治療獲益最多的患者，實現精準治療。
專家點評
黃健 教授
教授、主任醫師、博士生導師，中山大學孫逸仙紀念醫院泌尿外科主任。
中華醫學會泌尿外科學分會主任委員，中國醫師協會醫學機器人醫師分會副會長，中華醫學會泌尿外科學分會腫瘤學組組長，中國醫療保健國際交流促進會加速康復外科分會副主任委員，中國醫療器械行業協會泌尿外科與男科器械專業委員會副會長，《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》主編，《中華泌尿外科雜誌》 總編輯。
抗體偶聯藥物是治療晚期尿路上皮癌的一個重要發展方向，包括國內本土研發的維迪西妥單抗（RC48）、戈沙妥珠單抗以及Enfortumab Vedotin等ADC藥物在臨床研究中也顯示出顯著的療效和良好的安全性。
靶向HER2，改善尿路上皮癌預後
如黃教悌教授所述，膀胱尿路上皮癌，尤其是晚期膀胱尿路上皮癌中HER2+的比例相對較高，且HER2抑制劑在膀胱尿路上皮癌的有效性與安全性已經在許多臨床前及臨床研究中被證實。因此，靶向HER2有希望成為尿路上皮癌的一個新興的治療手段。然而，多種靶向HER2的單克隆抗體和小分子藥物均未顯示出治療獲益。直至維迪西妥單抗（RC48-ADC）的出現，才為區域性晚期或轉移性尿路上皮癌帶來新的轉機。
RC48是由榮昌生物自主研發的國內第一款ADC，其與HER2受體的親和力更強且可以透過多種途徑殺傷腫瘤。RC48-C005及RC48-C009研究證實了治療HER2過表達的區域性晚期或轉移性尿路上皮癌患者療效和安全性（表1）。RC48-C014研究探索RC48聯合特瑞普利單抗治療晚期尿路上皮癌的效果，結果顯示17例可評估患者中，聯合方案的ORR高達94。1%，在初治患者甚至高達100%。無論是RC48單藥還是聯合用藥都取得了振奮人心的結果，為晚期尿路上皮癌患者帶來了一種全新的治療手段［15］。
表1 RC48治療區域性晚期或轉移性尿路上皮癌的臨床研究
HER2檢測要點
為了篩選出靶向HER2治療獲益最多的患者，達到精準治療，評估患者腫瘤HER2陽性情況是關鍵。目前，其中IHC和FISH是應用最廣泛檢測HER2的方式。此外，在原發灶和轉移灶中聯合檢測HER2過表達、擴增和突變，有助於臨床醫生更加準確地判斷HER2表達情況，合理選擇藥物。
結語
HER2過表達與尿路上皮癌的發生、發展密切相關，在尿路上皮癌的診斷、靶向治療和預後中都有著重要的意義。靶向HER2治療膀胱尿路上皮癌已取得較好的臨床療效，透過檢測HER2過表達的情況，有助於最佳化靶向HER2治療的療效。最後，RC48作為目前唯一在尿路上皮癌領域被FDA和NMPA認定為突破性療法的ADC藥物，並被列入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）尿路上皮癌診療指南2021》更新的後線治療推薦，未來有望成為一線治療失敗後尿路上皮癌患者的標準治療方案。
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編輯：王靖
稽核：羅曉輝
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