相比於肺腺癌，肺鱗癌的預後更差、治療更具挑戰。肺鱗癌的生存預後仍不容樂觀，嘗試新的化療藥物、尋找新的靶點、免疫治療和其他治療方式的聯合等都是研究的熱點問題，以上問題的探索將進一步改善晚期肺鱗癌患者的生存預後。本文就
晚期肺鱗癌免疫治療
方面的研究進展展開簡要分析。
作者：
許錦彪 南昌大學第一附屬醫院高新醫院腫瘤科
本文為作者授權醫脈通釋出，未經授權請勿轉載。
相比於肺腺癌，肺鱗癌的體細胞突變頻率更高、免疫原性更強，理論上更適合接受免疫治療。和靶向藥物發展歷程一樣，晚期鱗癌的免疫治療也經歷了由二線單藥到一線單藥，再到一線聯合的演變。以下彙總了晚期肺鱗癌二線、一線免疫治療的相關早期臨床研究。
近些年，多項晚期肺鱗癌免疫治療研究改變了臨床實踐指南，基於KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407等研究，2020年CSCO指南推薦帕博利珠單抗單藥（限PD-L1 TPS≥50%）、帕博利珠單抗聯合紫杉醇和鉑類用於晚期肺鱗癌的一線治療。隨著2021年版肺癌CSCO指南的釋出，我們可以發現，晚期肺鱗癌的免疫治療推薦發生了翻天覆地的變化，尤其是一線免疫治療，現將這些變化彙總對比如下。
表1 無驅動基因、Ⅳ期鱗癌一線免疫治療推薦變化
從表1，我們可以看出，2021年版本CSCO指南一線治療中新增了5項免疫治療推薦，這些改變可以概括為3個方面問題的解答，從某些方面也反應了目前晚期肺鱗癌免疫治療的發展趨勢。
（1）國產PD-1抑制劑的可行性問題：
既往的KEYNOTE系列研究中納入的中國患者數量少，中國的晚期肺鱗癌患者亟需中國研究探索免疫治療的獲益。另一方面，國內可用的免疫治療藥物種類及可及性仍十分有限，遠不能滿足廣大的臨床需求。基於以上背景，研究者進行了大量國產PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌中應用的研究。其中RATIONALE 307、Camel-sq、ORIENT-12的研究結果特別亮眼，改寫了2021年CSCO指南。
RATIONALE 307研究［1］是中國首個、全球第二個成功的肺鱗癌一線免疫治療的多中心、隨機對照III期臨床研究。360例晚期肺鱗狀患者，按1：1：1比例隨機分為3組，A組：替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑；B組：替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑；C組：紫杉醇+卡鉑。研究主要終點是無進展生存期（PFS），最終研究結果顯示，A、B、C三組PFS分別為7。6個月、7。6個月、5。5個月，有統計學差異。在ⅢB期亞組中，A、B、C三組PFS分別為9。8個月、11。0個月、5。6個月，有統計學差異；Ⅳ期亞組中，A、B、C三組PFS分別為7。6個月、7。4個月、5。2個月，有統計學差異。≥3級治療相關不良事件（TRAE）在三組中發生率相似，分別為85。8%、83。9%和80。3%。
Camel-sq研究［2］是一項雙盲、多中心、III期臨床試驗，將389例未經治療的IIIB-IV期肺鱗癌患者按1：1隨機分為2組，A組：卡瑞利珠單抗+紫杉醇+卡鉑（193例）；B組：安慰劑+紫杉醇+卡鉑（196例）。兩組的主要研究終點PFS分別為：8。5個月、 4。9個月（P
RATIONALE 307、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究探討的都是PD-1抑制劑聯合紫杉醇+卡鉑在肺鱗癌一線治療中的療效和安全性。晚期肺鱗癌常用的化療方案除紫杉類聯合鉑類外，另外一個經典方案是吉西他濱聯合鉑類。那麼PD-1抑制劑聯合吉西他濱和鉑類的療效和安全性如何？
ORIENT-12研究對這一問題進行了回答，ORIENT-12［3］是全球首個探討PD-1單抗聯合吉西他濱和鉑類在晚期肺鱗癌一線治療的隨機、雙盲、III期對照臨床研究。研究結果顯示，信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類相較於吉西他濱和鉑類，顯著延長了PFS（6。7個月、4。9個月，P< 0。00001），達到了預設的主要研究終點。
（2）對於PD-L1 高表達的患者，PD-L1抑制劑單藥是否可行：
基於KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究，2020年CSCO指南推薦PD-1抑制劑帕博利珠單藥用於PD-L1 高表達的晚期肺鱗癌一線治療。那麼PD-L1 高表達的患者，PD-L1抑制劑單藥是否可行？
IMpower110研究［4］進行了探討，該研究是在全球19個國家，144家研究中心進行的一項隨機、對照、開放性、III期臨床試驗。572例符合入組標準的患者按照1：1的比例，隨機分為阿替利珠單抗組或化療組。在化療組，非鱗癌患者接受順鉑或卡鉑聯合培美曲賽；鱗癌患者選擇順鉑或卡鉑聯合吉西他濱。主要終點為總生存期（OS）。最終結果顯示，與標準化療相比，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）IV期非小細胞肺癌患者的中位OS（20。2個月vs 13。1個月，HR=0。59 95%CI：0。40，0。89，P=0。0106）。阿替利珠單抗的安全性與其已知的安全性一致，沒有出現新的不良訊號。
在亞組分析中，對於TC3/IC3-WT的患者，無論鱗癌還是非鱗癌，阿替利珠單藥都優於化療。
（3）去化療或少化療是否可行；如何解決單純免疫治療存在的生存曲線早期交叉的問題：
CheckMate-227［5］是一項開放、隨機的III期臨床試驗，這一臨床研究共納入2000餘名未經化療的EGFR和ALK陰性的晚期或複發性鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌患者。試驗分為Part 1（包括1a和1b）和Part 2兩部分。其中Part 1分為3組，A組：納武利尤聯合伊匹木單抗；B組：單純化療；C組：納武利尤單抗單藥。結果顯示，與化療相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療在PD-LI TPS≥1%的患者中OS獲益顯著（中位17。1個月vs。 14。9個月，HR=0。79，P=0。007）。
但2020年WCLC上公佈的KEYNOTE-598研究結果顯示，在PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC人群，帕博利珠單抗聯合伊匹木單抗相比帕博利珠單抗單藥治療不僅不能提高療效而且毒性更大，所以2021年CSCO指南未將單純雙免疫作為治療推薦。
CheckMate-9LA研究［6］是另外一項探討雙免疫治療可行性問題的多中心、隨機III期研究，和CheckMate-227有所不同的是CheckMate-9LA嘗試解決單純免疫治療生存曲線早期交叉的問題。研究納入ECOG PS 0-1且EGFR/ALK突變陰性的IV期/複發性NSCLC患者，旨在評估與單獨化療（4週期）相比，納武利尤單抗（360 mg Q3W）+伊匹木單抗（1 mg/kg Q6W）+2週期化療的療效，主要研究終點為OS。
今年ASCO大會上公佈的結果顯示，雙免疫聯合化學治療組較化療組顯著延長PFS （中位6。7個月vs 5。0個月，HR=0。68）和OS （中位15。6個月vs 10。9個月，HR =0。66），無論PD-L1表達水平和腫瘤組織學型別（鱗癌或非鱗癌）如何，雙免疫+2週期化療組均顯示出臨床獲益。而且雙免疫+2週期化療與單純化療的生存曲線早期沒有出現交叉（既往KEYNOTE-042、CheckMate-227的生存曲線早期有交叉，既單純免疫治療在早期的OS差於化療）。
在二線治療中，基於CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK等研究，2020年CSCO指南推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠單抗用於晚期肺鱗癌的二線治療。2021年版本肺癌CSCO指南在二線免疫治療中新增加了替雷利珠單抗（RATIONALE 303）、信迪利單抗（ORIENT-3）二種國產PD-1抑制劑。
表2 無驅動基因、Ⅳ期鱗癌一線免疫治療推薦變化
RATIONALE 303研究［7］，是一項隨機、開放性、多中心的全球III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗對比多西他賽用於治療接受鉑類化療後出現疾病進展的二/三線區域性晚期或轉移性NSCLC患者的有效性和安全性。805例患者按2：1隨機入組至替雷利珠單抗單藥治療組或多西他賽對照組。結果顯示，替雷利珠單抗組相比化療組顯著延長OS （中位17。2個月vs。 11。9個月，HR=0。64，P
ORIENT-3［8］是一項信迪利單抗對比多西他賽用於二線治療晚期肺鱗癌隨機、開放、多中心、平行對照Ⅲ期註冊臨床研究（NCT 03150875）。該研究納入290例對於根治放化療無效、期間疾病進展或經過一線含鉑化療的IIIB/IIIC或IV期肺鱗癌患者，隨機1：1分配，分別接受靜脈注射信迪利單抗200mg或多西他賽75mg/m2治療，每3周給藥1次。主要研究終點是OS，次要研究終點包括中位PFS、ORR和安全性等。分析結果顯示，信迪利單抗對比多西他賽顯著延長了OS，達到主要研究終點，兩組的中位OS分別為11。79個月和8。25個月（HR=0。74，95%CI：0。56-0。96，P=0。02489）
綜上所述，近幾十年，化學治療、靶向治療在肺鱗癌沒有明顯突破，免疫治療在肺鱗癌取得了突破性的進展，成為肺鱗癌治療的一種重要手段，無論一線還是二線，免疫治療推薦所佔比重越來越大，從側面也反應了免疫治療是未來肺鱗癌的主要趨勢。
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