華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤亞型，其特徵為惡性淋巴漿細胞聚集在骨髓和其他器官中並分泌單克隆IgM。MYD88突變和CXCR4突變在WM患者中的發生率分別為90%和40%。WM經典的治療選擇包括烷化劑與利妥昔單抗、蛋白酶體抑制劑與利妥昔單抗聯合應用。這些方案治療WM的總緩解率（ORR）為90%，中位無進展生存期（PFS）為4-6年。
隨著對MYD88突變訊號的深入瞭解，WM的重要驅動因素布魯頓酪氨酸激酶（BTK）成為了治療靶點。BTK抑制劑（BTKi）伊布替尼也成為了治療WM的有效藥物之一。一項納入63例既往接受過治療的WM患者的II期臨床研究結果顯示，伊布替尼單藥治療WM患者的ORR為90%，主要緩解率為70%。這項研究中令人鼓舞的療效促使2015年美國FDA批准伊布替尼用於WM患者。另外，在利妥昔單抗難治性和初治WM患者中使用伊布替尼治療報告了相似的優異療效結果。INNOVATE研究納入150例WM患者，隨機分配至伊布替尼聯合利妥昔單抗治療組或安慰劑聯合利妥昔單抗組。伊布替尼聯合利妥昔單抗治療組與安慰劑聯合利妥昔單抗治療組患者相比，具有更高的主要緩解率（72% vs 32%），同時也具有更高的30個月PFS率（82% vs 28%），這項研究結果促使美國FDA在2018年批准伊布替尼聯合利妥昔單抗治療WM。儘管WM的治療取得了巨大進步，但該疾病仍無法透過標準治療方案獲得治癒，患者通常會面臨疾病復發。因此，迫切需要新型藥物。
三種新型共價BTKi澤布替尼、阿卡替尼和Tirabrutinib用於治療WM的研究正在積極進行中。ASPEN研究納入201例WM患者，隨機分配至澤布替尼或伊布替尼治療組，研究結果顯示兩種藥物均能非常有效地誘導WM患者出現持久緩解；澤布替尼和伊布替尼治療組患者的主要緩解率分別為77%和78%，研究的主要終點非常好的部分緩解（VGPR）率分別為28%和19%，18個月PFS率分別為84%和85%。一項納入106例WM患者的臨床研究評價了阿卡替尼的療效，ORR為93%，24個月PFS率為80%-90%。另外一項納入27例WM患者的臨床研究評價了Tirabrutinib的療效，其ORR為96%，主要緩解率為89%。這些研究的結果支援了使用共價BTKi作為WM的標準治療。共價BTKi聯合免疫化療和蛋白酶體抑制劑治療WM患者的多項臨床研究正在進行中。
然而，許多WM患者會發生BTK突變，隨後對共價BTKi耐藥。一項多中心、II期研究納入26例WM患者以評價非共價BTKi Pirtobrutinib的療效，其中18例患者既往暴露於共價BTKi（12例進展，6例不耐受）。研究結果顯示Pirtobrutinib治療的ORR為69%，任意級別房顫的發生率為1%。此外，BCL-2抑制劑維奈克拉已被證實在既往接受過治療的WM中有效且安全，在一項多中心、II期臨床研究中，30例WM患者使用維奈克拉治療的ORR為90%，主要緩解率為83%，VGPR率為20%，預估24個月PFS率為74%。無房顫、周圍神經病變或IgM反跳發生，僅報告了1例實驗室檢測的腫瘤溶解綜合徵。一項在評價伊布替尼聯合維奈克拉在初治WM患者中療效及安全性的臨床研究正在進行中。
CXCR4、PI3K、CD38和HCK是WM治療的研究中廣受關注的治療靶點。目前有研究正在評估CXCR4抑制劑Mavorixafor與伊布替尼聯合治療CXCR4突變WM患者的療效。PI3K抑制劑Idelalisib在WM患者中顯示出了早期的療效，但似乎與較高的肝毒性發生率相關。一項在WM患者中評價Umbralisib療效和安全性的多中心臨床研究已停止招募。CD38單克隆抗體達雷妥尤單抗在WM患者中的療效低於預期。達沙替尼是一種HCK抑制劑，其治療共價BTKi治療後進展WM患者的相關臨床研究正在進行中。此外，美國FDA授予磷脂藥物偶聯物CLR131快速通道認證，用於治療既往接受≥2種治療方案的WM患者。
總之，WM患者的治療不斷向前發展。諸多理由使得我們對WM患者治療前景持樂觀態度。
參考來源：Jorge J。 Castillo。 2021 SOHO。 EXABS-121-MM。
