導語：在癌症和2型糖尿病中起主要作用的酶還可以啟用帕金森氏症中的“清除”蛋白。
當細胞受到壓力時，化學警報就會響起，從而啟動一連串的活動保護細胞核心部分。
在高峰期，一種叫做Parkin的蛋白質急於保護線粒體，線粒體是為細胞產生能量的發電站。近期，Salk研究人員發現細胞應激的主要感測器與Parkin自身之間存在直接聯絡。同樣的途徑也與2型糖尿病和癌症有關，這可能為治療這三種疾病開闢了一條新的途徑。
NCI指定的Salk癌症中心主任，這項新研究的資深作者Reuben Shaw教授稱：“我們的發現代表了Parkin的警報響應中最早的一步，所有其他已知的生化事件都在一個小時內發生。我們現在發現在五分鐘之內發生了一些活動，在細胞處置缺陷線粒體的方式中的這一重要步驟對許多疾病都有影響。”該論文在2021年4月7日的《科學進展》（Science Advances）中有詳細介紹。
Parkin的工作是清除被細胞壓力破壞的線粒體，以便新的線粒體可以取代它們的位置，這個過程被稱為有絲分裂。
然而，Parkin在家族性帕金森病中發生了突變，使得該蛋白無法清除受損的線粒體。雖然科學家們已經知道Parkin以某種方式感知線粒體壓力並啟動有絲分裂的過程，但沒有人確切地瞭解Parkin最初是如何感知線粒體的問題的。Parkin以某種方式知道線上粒體受損後遷移到線粒體，但在它到達線粒體前，並未有已知的訊號傳遞給Parkin。
Shaw的實驗室以其在新陳代謝和癌症領域的工作而聞名，它花了多年的時間深入研究細胞如何調節細胞的更一般的細胞清潔和回收過程，即自噬。大約十年前，他們發現一種叫做AMPK的酶透過啟用一種叫做ULK1的酶來控制自噬，該酶對包括線粒體損傷在內的多種細胞應激高度敏感。
在發現之後，Shaw和研究生Portia Lombardo開始尋找由ULK1直接啟用的自噬相關蛋白。他們篩選了約50種不同的蛋白質，預計約有10％能夠適合。當Parkin榮登榜首時，他們感到震驚。生化途徑通常非常複雜，涉及多達50個參與者，每個參與者都啟用下一個。發現只有三位參與者（順序分別是AMPK、ULK1、Parkin）發起了與線粒體吞噬一樣重要的過程，這令人驚訝，以至於Shaw幾乎不相信它。
為了證實研究結果的正確性，研究小組利用質譜技術精確地揭示了ULK1將磷酸基團附著在Parkin上的位置。他們發現，它落在了一個新的區域，其他研究人員最近發現該區域對Parkin的啟用至關重要，但一直不知道為什麼。Shaw實驗室的博士後研究員Chien-Min Hung隨後做了精確的生化研究，以證明時間線的每個方面，並勾勒出哪些蛋白質在做什麼以及在哪裡進行。Shaw的研究現在開始解釋Parkin啟用的這關鍵的第一步，Shaw推測這可能是AMPK透過ULK1向Parkin發出的 “警示 ”訊號，讓Parkin在第一波損傷來襲後去檢查線粒體，並在必要時觸發破壞那些嚴重受損而無法恢復功能的線粒體。
在該研究中，研究者發現Parkin，有絲分裂中的核心泛素連線酶，以及在家族性帕金森病中突變的PARK2基因產物，是ULK1的底物。最近的研究發現了一個對Parkin啟用很重要的9個殘基（“ACT”）域，該研究證明AMPK依賴性的ULK1線上粒體應激下迅速磷酸化ACT域中保守的絲氨酸108。
Parkin Ser108的磷酸化最大限度地發生線上粒體損傷的5分鐘內，與PINK1和TBK1的啟用不同，這是在30至60分鐘後觀察到的。Parkin中ULK1磷酸化位點的突變，遺傳的AMPK或ULK1耗竭，或藥物性ULK1抑制，都會導致Parkin啟用的延遲，以及Parkin功能和下游有絲分裂事件的檢測缺陷。這些發現揭示了有絲分裂級聯中意想不到的第一步。
在時間0時，Parkin蛋白（綠色訊號）與線粒體（紅色訊號）位於細胞的不同部分（左圖），但在60分鐘後與線粒體共定位（右圖）
最大的Parkin活性需要依賴於ULK1的Parkin磷酸化
這些發現具有廣泛的意義。AMPK是細胞新陳代謝的核心感測器，它本身就會被一種名為LKB1的腫瘤抑制蛋白啟用，而LKB1與多種癌症有關，Shaw在之前的工作中已經確定，它還會被一種名為二甲雙胍的2型糖尿病藥物啟用。同時，大量研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者罹患癌症和衰老合併症的風險較低。實際上，二甲雙胍目前正在臨床試驗中作為最早的“抗衰老”療法之一而被採用。
擔任William R。 Brody主席的Shaw表示：“對我而言，最大的收穫是，新陳代謝和線粒體健康的變化在癌症、糖尿病、神經退行性疾病中都至關重要。我們的發現表明，我們先前顯示的啟用AMPK的糖尿病藥物可以抑制癌症，也可能有助於恢復神經退行性疾病患者的功能。這是因為支援我們體內細胞健康的一般機制更加整合比任何人都無法想象的。”
原始出處：
AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy。Science Advances： 7 （15）。DOI： 10。1126/sciadv。abg4544