免疫檢查點抑制劑（ICIs）近年來在腫瘤治療領域取得了重要進展，適應證也由最初的黑色素瘤擴充套件到非小細胞肺癌、小細胞肺癌等、腎細胞癌等，並取得良好療效。ICIs為腫瘤患者帶來生存獲益的同時，其免疫毒性也成為臨床中不可迴避的問題，其中免疫相關心臟毒性是一種發病率低但死亡率較高的型別。隨著ICIs廣泛用於多種腫瘤的治療，免疫相關心臟毒性的病例也逐漸增多。
ICIs分為細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑、程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）及配體PD-L1抑制劑兩類，CTLA-4抑制劑包括伊匹木單抗和曲美木單抗，目前批准上市的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗等，PD-L1抑制劑有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗。
ICIs相關心肌炎的確切機制仍不清楚，有研究發現這類患者心肌和腫瘤組織中有共同的高頻T淋巴細胞受體序列，推測應用ICIs後被啟用的T淋巴細胞不僅可以靶向識別腫瘤，也可能識別骨骼肌和心肌共有抗原，從而誘發自身免疫性淋巴細胞性心肌炎。
ICIs相關心肌炎的臨床表現
ICIs心肌炎的症狀和嚴重程度具有多樣性，可表現為無症狀、輕微症狀、明顯症狀或暴發性心肌炎。最常見的症狀是呼吸困難，也可表現為胸痛、心悸和下肢浮腫等，而有的病例僅表現為乏力、全身不適合噁心等非特異性症狀。嚴重者表現為血流動力學不穩定和/或電生理不穩定的暴發性心肌炎，出現心源性休克和死亡，而輕者可僅心臟標誌物升高而無症狀。
心電圖
：40%~89% ICIs相關心肌炎患者的心電圖異常，無特徵性表現，可為竇性心動過緩、竇性心動過速、束支或房室傳導阻滯、房性心動過速、心房纖顫、PR間期延長和ST-T改變等，嚴重者發生完全性傳導阻滯、室性心動過速和心室纖顫。其中，ST-T改變最為多見，發生率約為39%。
超聲心動圖
：ICIs相關心肌炎可表現為射血分數下降、心腔大小和室壁運動異常。40%~79%患者出現左室收縮功能異常，平均左室射血分數為45%，低於無心肌炎患者的55%，近半數患者的左室射血分數顯著下降。但 ICIs相關的暴發性心肌炎不一定伴隨射血分數的下降。
心臟增強核磁
：釓對比劑強化心血管核磁能夠顯示心肌炎引起的心肌水腫、淋巴細胞浸潤、壞死和瘢痕形成等組織特徵，並且可瞭解左心室功能。心肌壞死和纖維化表現為釓延遲強化，但其在ICIs相關心肌炎中的發生率也只有28%~33%。
ICIs相關心肌炎患者中，心臟損傷標誌物升高往往早於臨床症狀的發生，與病情的嚴重程度呈正相關，主要包括肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶，其中肌鈣蛋白的特異性最高，陽性率約90%，常合併其他生物標誌物水平的升高。
何時要懷疑心肌炎及所需進一步檢查？
接受ICIs治療後患者出現以下一種或多種情況時，需警惕心肌炎的可能：
①無法用其他原因解釋的新發症狀，如胸痛、呼吸困難、心悸、下肢浮腫和不明原因的心源性休克等；
②與基線相比，心臟損傷生物標誌物明顯異常，如肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、利鈉肽升高等；
③心電圖出現新發各種型別的傳導阻滯、ST-T改變、QRS波群增寬或心動過速等；
④超聲心動圖新出現節段運動異常、左室壁增厚或心室擴張或左室射血分數下降等；
⑤胸部影像（X線或CT）新出現的心影增大；
⑥免疫性肌炎或重症肌無力。
當懷疑發生 ICIs相關心肌炎時，需暫緩ICIs治療，直至排除心肌炎診斷。
圖1。 疑似ICIs相關心肌炎的檢查和診斷流程
ICIs相關心肌炎的診斷
由於ICIs相關心肌炎的症狀、體徵、心電圖、實驗室檢驗、影像檢查均缺乏特異性，臨床診斷較為困難，可分為明確的心肌炎、可能性較大的心肌炎、有可能的心肌炎以及亞臨床心肌損傷，相應的診斷標準如下。
心肌炎的早期診斷重在主動監測，包括用藥前基線評估和用藥後監測。基線評估包括收集基礎病史、臨床表現、體格檢查，完善心臟損傷生物標誌物、利鈉肽、D-二聚體、心電圖和超聲心動圖等檢查。用藥3個月內密切隨訪患者症狀體徵變化，首劑治療後7天內複查心臟損傷生物標誌物，若與基線相似，隨後ICIs每次用藥前查心臟損傷生物標誌物、心電圖等。3個月後每次用藥前監測症狀體徵、心電圖，有可疑指徵時查心臟損傷生物標誌物、超聲心動圖等。
心臟毒性分級及處理措施
G1：亞臨床心肌損傷，僅有心臟損傷生物標誌物升高，無心血管症狀，無心電圖、超聲心動圖改變。若心臟損傷生物標誌物輕度異常且保持穩定，可繼續ICIs治療；若進行性升高，應暫緩ICIs治療，必要時給予糖皮質激素治療。
對於G1級患者，指南推薦進行主動監測、心血管會診，並完善心臟損傷生物標誌物、利鈉肽（BNP或NT-proBNP）、D-二聚體、炎性標誌物、病毒滴度、心電圖、超聲心動圖等，有條件者進行心臟磁共振檢查（Ⅰ級）。
若無症狀性心肌炎診斷成立，立即給予甲基潑尼松龍治療，初始劑量1~4 mg/（kg▪d），持續3~5天，後逐漸減量，心臟損傷生物標誌物恢復基線水平後繼續激素治療2~4周。心臟損傷生物標誌物恢復基線水平後可繼續ICIs治療，但需要加強監測（Ⅱ級）。
G2
：輕微心血管症狀，伴心臟損傷生物標誌物和/或心電圖異常。停用ICIs治療，給予糖皮質激素治療。
CSCO指南建議立即停用ICIs，臥床休息，進行心血管科會診、心電監護，完善心臟損傷生物標誌物、利鈉肽、心電圖、超聲心動圖檢查，有條件者行心臟磁共振檢查，必要時行心內膜心肌活檢。立即給予甲基潑尼松龍，初始劑量1~4 mg/（kg▪d），持續3~5天，後逐漸減量，恢復基線水平後繼續激素治療2~4周（Ⅰ級）。
若糖皮質激素治療不敏感，酌情使用其他免疫抑制劑。恢復基線水平後慎重重啟ICIs治療（Ⅱ級）。
G3-G4
：患者出現明顯的心血管症狀或危及生命，需要住院緊急處理，應立即給予衝擊劑量糖皮質激素治療。
CSCO指南建議永久停用ICIs，臥床休息，並進行心血管科、危重症醫學科等多學科會診。完善心臟損傷生物標誌物、利鈉肽、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振檢查，必要時行心內膜心肌活檢。治療方面，立即給予甲基潑尼松龍衝擊治療，500~1000 mg/d，持續3~5天，後逐漸減量，待心功能恢復基線水平後，持續激素治療4周左右。心律失常患者必要時安裝起搏器，危重症患者及時給予迴圈、呼吸支援（Ⅰ級）。
若激素治療24小時無改善，加予其他免疫抑制劑±血漿置換等措施，或生命支援（Ⅱ級）。
圖2。 ICIs相關心肌炎的管理流程
作者：田新芳
參考資料
1。《2021 CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》
2。朱燕， 龔豔君， 吳世凱。 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性反應的研究進展。 臨床腫瘤學雜誌。 2021；26（4）： 373-379。
3。免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）。 中國腫瘤臨床。 2020；47（20）：1027-1038。