和前列腺素腸病
非特異性
多發性小腸潰瘍病/CEAS
和前列腺素腸病
概述
非特異性多發性小腸潰瘍病是1960-1970年在日本被報道出來的原因不明的門型小腸潰瘍病。從臨床收集的病例來看，本病在同胞中發病或是在近親結婚的子女中發病，本病在小腸鏡下的表現與非甾體類抗炎藥物引起的小腸潰瘍相類似，可進一步對遺傳因素進行解析。從對家族內發病的3個家族進行基因分析，以及對伴有肥厚性面板骨膜綜合徵的小腸潰瘍病家族的遺傳因子進行分析的結果來看，以前列腺素代謝遺傳因子作為目標，兩個途徑定位SLCO2A1完全一致。根據以上的結果，提出了本病的新名稱：CEAS （chronic enteropathy associated with SLCO2Al gene）。
介紹
非特異性多發性小腸潰瘍病是在1960-1970年由岡部等1及崎村等121提出來的疾病概念。在那以後，小腸慢性出血性潰瘍（chronic hemorrhagic ulcers of the small intestine，CHUSI），或是非特異性多發性小腸潰瘍病（chronic nonspecific mulitiple ulcers of the small intestine， CNSU）的名稱也叫成了慢性難治性非特異性小腸潰瘍病。
2002年以後，伴隨著氣囊內鏡（balloon assisted endoscopy，BAE）及膠囊內鏡（capsule endoscopy，CE）等的廣泛應用，也引起了對 CNSU的關注。再加上近年來明確了本病是遺傳性疾病，作為小腸潰瘍的鑑別診斷依據已經佔據了重要的位置。本文將對CNSU的特點、致病遺傳因子的致病過程進行解說。再有，為了方便本文將名稱統一標記為CNSU。
CNSU的臨床表現
1.小腸病變
CNSU是到達黏膜或是黏膜下層可見的沒有治癒傾向的非特異性的多發小腸潰瘍，臨床上主要是以潛在的消化道出血為主要特徵的疾病。小腸潰瘍的肉眼所見，以明確的邊緣切斷樣的淺潰瘍為特徵，有橫向或是斜向分支的黏膜缺損，一部分與相鄰的潰瘍相融合，呈現獨特的形態（
圖1
）。在病理學上，到達黏膜下層的潰瘍，以形質細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤為主。再有，因為缺乏再生機制，也可以看到突然向正常上皮移行的特徵。只是，給予中心靜脈營養療法後，伴隨著腸管變形及狹窄的潰瘍瘢痕化。
圖1 CNSU的迴腸病變的肉眼所見
2.發生率和臨床表現
在厚生勞動省“腸管稀少、難治性疾病，從病態、診斷、治療的相同性及不同性的研究研究代表：日比紀文）”中，關於CNSU進行了問卷調查。以炎症性腸病為專門的面向全日本的醫療機構為物件進行調查，從58所醫療機構收集了63例CNSU病例。根據醫療機構的統計，克羅恩病例數（大約13500例）以及同年的炎症性腸病患者的個人問券調查，推測克羅恩病患者數大概有34000例。在日本，推測CNSU病患數為150~200例。
本病是女性好發，大多是在幼年、青年時期發病。因為有長期持續的潛在的消化道出血引起高度貧血和低蛋白血癥，導致患者顏面蒼白、易疲勞、水腫，以及第二性徵發育障礙。大多需要長時間才能確診，易作為不明原因的貧血給予反覆補充鐵劑和輸血。雖然因為消化道狹窄會導致腹痛，但患者不伴有腹瀉及肉眼血便、發熱。也就是說，許多醫生在患者幼年時是錯過了消化道病變而進行隨訪觀察的。
檢查所見:
大便隱血持續陽性，小細胞低色素性貧血，嚴重的低蛋白血癥。與其他的炎症性腸病不一樣的是，C反應蛋白、血沉、血清氨基醯胺酸A蛋白等經驗證多表現為弱陽性。
關於CNSU和近親疾病的新見解
1.小腸鏡所見
由於雙氣囊小腸鏡和膠囊內鏡的應用，明確了50%或是以上的小腸潰瘍上是由非甾體類抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs引起的。使用雙氣囊小腸鏡，在NSAIDs起因性的小腸潰瘍上可觀察到豐富多樣的內鏡表現。其中，下段小腸皺襞上有多發的幅度狹窄的輪狀潰瘍是本病的內鏡下特徵性表現（圖2）。同時，也有縱行潰瘍的表現（
圖2
）。任何一個潰瘍都呈現出邊緣明瞭的淺的黏膜缺損及輕微的周圍反應。
圖2 非甾體類抗炎藥物起因性的小
腸內潰瘍的輪狀潰瘍(a)和縱行潰瘍(b)
圖2
a小腸皺襞上的淺的輪狀潰瘍。
圖2b腸繫膜側及對側的縱行潰瘍。
一方面，CNSU的小腸病變也經過正常黏膜有非常明顯邊緣淺的幅度狹窄的黏膜缺損的特徵，潰瘍周圍不伴有反應性隆起（
圖3
）。經X線造影檢查也可能描述出這樣的表現，但使用雙氣囊小腸鏡或是膠囊內鏡，能夠從一開始就明確兩種疾病的相似點。
圖3 CNSU的內鏡表現
圖3a螺旋狀走行的開放性潰瘍
圖3b線形開放性的淺潰瘍。
2.家族史
一直以來，在CNSU報道的病例中，散見有患者是近親結婚者及同胞的病例記載。在作者檢驗的病例中，13例中有7例確認是近親結婚（
圖4
）。13例中的3例證明是同胞有小腸潰瘍的病史。從上述來看，顯示出CNUS可能是蛋白機能低下的常染色體劣性遺傳形式的疾病。
圖4a CNSU病例的家族譜
圖4b 小腸的內鏡下表現
3.前列腺素(prostaglandin，PG)
在文獻上檢索CNSU相似的疾病，發現在歐美記載了遺傳性黃體酮代謝異常和伴有血小板功能障礙的遺傳性cPLA2a（cytosolic phospholipase A2a）缺乏症及隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎（cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritisCMUSE）兩種小腸潰瘍。
遺傳性cPLA2a缺乏症，是2008年Adler等報道的小腸潰瘍病。本病最初的記載是1例反覆出血的男性患者，可以看到其PG合成相關酶中的細胞質PG產生酶cPLA2a發生了激素變異。也就是說，出現蛋白功能喪失，以常染色體劣性遺傳形式發病的PG代謝障礙， PG及血栓素合成障礙導致血小板功能異常，推測引起了小腸潰瘍病發病。
CMUSE是20世紀70年代在荷蘭和比利時報道的疾病，在患者青壯年時期以消化道出血為發病標誌，被記載為原因不明的小腸疾病即從空腸到迴腸多發性再發性的全周性潰瘍。再有，2014年在同胞中發病的CMUSE病例中，發現PLA2G4A的激素變異和在小腸上皮的cPLA2a蛋白缺失，確認了血小板凝集功能低下。從以上來看，作為稀有疾病的CMUSE和遺傳性cPLA2a缺乏症是同一種疾病，並顯示了PG代謝障礙可能是小腸潰瘍的一個病因。
CNSU和PG
從以上的事實來看，作者們以CNSU的PC代謝相關蛋白的遺傳因子作為目標，對CNSU的致病遺傳因子從兩個途徑進行探討。
第一條
途徑以CNSU家族內發病者為物件試著對遺傳因子進行解析。對家族史明確的3例發病者和發病者同胞的1名CNSU非發病者的基醫進行測序分析。結果顯示，發病者出現了基因變異，非發病者顯示了特定遺傳因子作為後補遺傳因子的異質變異。
第二條
途徑就是確認近親結婚內沒有CNSU姐妹發病家族史。其結果顯示，姐妹的同胞男性中出現常染色體劣性遺傳性疾病肥厚性面板骨膜綜合徵發病者，對肥厚性面板骨膜綜合徵發病相關聯的遺傳因子進行解析，發現透過以上的途徑定位的遺傳因子完全一致，定位在第3染色體上存在的SLCO2A1上。
SLCO2A1是在全身各個臟器細胞內發現的膜蛋白，以PGE2為代表的PG向細胞內傳輸的轉運蛋白。一方面，也是杵狀指、長骨為主的骨膜性肥厚、面板肥厚（包括頭部腦回狀顱皮）三大特徵表現的肥厚性面板骨膜綜合徵的發病因子。作者們先對CNSU患者、健康者、克羅恩病（Crohn‘sdisease，Crohn病）患者的SL-CO2AI進行解析，發現在健康人群中異質變異只有1/500的發生機率。同時，以克羅恩病的603例患者為物件，篩選SLCO2A1，2例被確認發生接合異質變異（
表1
）。
表1CNSU患者、健康者、Crohn病患者SLCO2A1的變異敏感程度
綜上所述
，CNSU不是由SLCO2AI同性變異而是由接合異質變異導致發病的，它主要的病態是PG輸送障礙導致細胞內PG缺乏。也就是說，CNSU和CMUSE是聯合非甾體類抗炎藥物引起的小腸潰瘍及PG缺乏引起的小腸潰瘍病，應該都被考慮為“PG相關聯腸病”。因此，今後的CNSU作為一類疾病，希望被提倡稱為CEAS（chronic enteropathy associated with SLCO2Algene）或PG腸病。
總結
今後，有必要對小腸黏膜病變的發生機制及確立治療方法進行研究。
