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肺栓塞如何進行抗凝藥物治療？這篇文章講清了！
肺栓塞（PTE）不像腦梗、心梗經常出現在我們的生活中，但其實肺栓塞是我國常見的心血管系統疾病，更是我們身邊的“隱形殺手”。
對肺栓塞與深靜脈血栓患者，無論是否給予溶栓治療，在沒有禁忌證的情況下均應常規給予抗凝治療。
抗凝治療可以有效地防止血栓再形成和復發，同時利用機體自身纖維蛋白溶解機制溶解已形成的血栓［1］。
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什麼情況需要選擇抗凝藥物
根據《肺血栓栓塞症診治與預防指南》［1］，一旦明確急性PTE，宜儘早啟動抗凝治療。
初始抗凝推薦選用胃腸外抗凝藥物低分子肝素（LMWH）、普通肝素（UFH）、磺達肝癸鈉，或者是負荷劑量的口服抗凝藥物利伐沙班或阿哌沙班。
急性高危PTE患者（休克或低血壓合併影像學右心功能不全伴或不伴心臟生物標誌物升高），首選普通肝素進行初始抗凝治療，以便於及時轉換到溶栓治療［2］。
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常用胃腸外抗凝藥物區別[3]
1。肝素鈉和低分子肝素鈉抗凝療效並無顯著差異，靜脈應用肝素鈉比低分子肝素鈉能更快地發揮抗凝作用，故對於急性大面積肺栓塞，希望儘快扭轉病情者，或用於起始負荷劑量時，應首選肝素鈉。
2。由於肝素鈉在肝臟中被肝素鈉酶所代謝，而低分子肝素由腎清除，所以對於嚴重腎衰竭患者肝素優於低分子肝素鈉。
特別是肌酐清除率低於30ml/min的患者，建議應用肝素鈉。
磺達肝癸鈉對於中度腎功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）患者，劑量應該減半。對於嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）患者禁用磺達肝癸鈉。
3。低分子肝素鈉引起血小板減少低於肝素鈉，其引起血小板減少存在一定的量效關係，即隨著分子量的降低，低分子肝素鈉對血小板的影響減小。
當分子量小於3000時，幾乎不引起血小板減少。目前，沒有證據表明磺達肝癸鈉可以誘發血小板減少。
4。肝素鈉的半衰期較短，抗凝易於監測，且魚精蛋白可以快速逆轉其作用，因此對於需要進行再灌注治療、有嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）、嚴重肥胖的患者，推薦應用肝素鈉。
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抗凝藥物如何嫁接
急性PTE，若選擇華法林長期抗凝，推薦應用胃腸外抗凝藥物24h內重疊華法林，調節國際標準化比值（INR）目標值為2。0-3。0，達標後停用胃腸外抗凝。
急性PTE，若選用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需給予負荷劑量；若選擇達比加群，應先給予胃腸外抗凝藥物至少5d。
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抗凝藥物療程
首次發作且危險因素明確並可以消除的患者（手術、骨折、妊娠等）的療程為3個月。
對於腫瘤合併肺栓塞症與深靜脈血栓形成患者，推薦在最初3-6個月中應用低分子肝素鈉治療，在抗凝治療3個月後，若出血風險不高，推薦延長抗凝時間，甚至終生抗凝。
沒有明確危險因素的首次發作的特發性肺栓塞症與深靜脈血栓形成患者，抗凝療程至少6-12個月，或無限期治療。
對於發生2次或2次以上肺血栓栓塞症的患者，建議無限期治療。危險因素不可消除者、合併肺源性心臟病者療程需要延長，甚至需終生抗凝治療［2］。
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抗凝遇上血小板減少
肝素誘導的血小板減少症在抗凝的路上還是比較常見的，肝素鈉與血小板的相互作用有非特異性結合與特異性結合兩種。
非特異性結合在肝素鈉入血時即刻發生，引起短暫、適度的血小板數減少，肝素鈉的分子量越大，引起的非特異性結合越多。
特異性結合是非劑量依賴的，可能有抗原抗體反應機制參與，常導致特異性肝素鈉誘導的血小板減少，多在治療後7-11日發生。因此應在使用肝素鈉的第3-5日、第7-10日和14日複查血小板計數。肝素鈉治療的2周後很少出現血小板減少。
若血小板迅速或持續降低達50%以上，或血小板計數小於100×109/L，應停用肝素鈉。一般在停用肝素鈉後10日內血小板開始逐漸恢復。
對於出現血小板減少伴血栓形成的患者，推薦應用非肝素類抗凝藥，如阿加曲班和比伐盧定。病情穩定後（如血小板計數恢復至150×109/L以上），可轉為華法林或利伐沙班。
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常用胃腸外抗凝藥物
1.肝素（UFH）：
肝素鈉主要透過對凝血酶IIa和凝血因子Xa的抑制而發揮抗凝作用。肝素鈉還與抗凝血酶III形成複合物從而大大加強了後者對凝血酶的抑制作用［4］。
特別注意肝素的用量需根據活化部分凝血活酶時間（APTT）調整劑量（詳見表1）。一般調節劑量使APTT在注射後的6-8h達到目標值50-75s，維持水平的APTT應為正常對照值的1。5-2。0倍。
表1：靜脈泵入UFH時APTT的監測與藥物調整［1］
2.低分子量肝素（LWMH）：
主要與抗凝血酶III結合後抑制凝血因子Xa而發揮抗凝作用。LMWH必須根據體重給藥，不同種類的LMWH劑量不同（詳見表2）。低分子量肝素的給藥劑量不用像肝素一樣需根據APTT調整劑量，相對肝素較方便。
表2：LWMH和磺達肝癸鈉的使用
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常用口服抗凝藥
1.華法林：
華法林初始劑量為3。0-5。0mg，>75歲和出血高危患者應從2。5-3。0mg起始，INR達標之後可以每1-2周檢測1次INR，推薦INR維持在2-3（目標值為2。5），穩定後可每4-12周檢測1次。
對於口服華法林的患者，如果INR在4。5-10。0，無出血徵象，應將藥物減量，不建議常規應用維生素K。
如果INR>10，無出血徵象，除將藥物暫停使用外，可以口服維生素K；一旦發生出血事件，應立即停用華法林，並根據出血的嚴重程度，給予維生素K治療，5-10mg/次，建議靜脈應用。除維生素K外，聯合凝血酶原複合物濃縮物或新鮮冰凍血漿均可起到快速逆轉抗凝的作用。
2.直介面服抗凝藥（DOACs）：
該類藥主要包括直接Xa因子抑制劑與直接IIa因子抑制劑。直接Xa因子抑制劑的代表藥物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制劑的代表藥物是達比加群酯。
由於目前國內尚缺乏DOACs特異性拮抗劑，因此患者一旦發生出血事件，應立即停藥，可考慮給予凝血酶原複合物、新鮮冰凍血漿等。不同藥物用法詳見表3。
表3：直介面服抗凝藥物的特點及其在肺血栓栓塞症中的用法［5］
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妊娠合併PTE
初始抗凝首選皮下注射低分子量肝素（LMWH），並根據體重調節劑量。
分娩12h前停用LMWH。
妊娠期間不建議使用華法林，該藥在妊娠期間可能會導致胎兒中樞神經系統異常，妊娠早期有致畸風險，妊娠晚期可導致胎兒或新生兒出血以及胎盤早剝。
因華法林不經過乳汁代謝，產後可給予LMWH重疊華法林治療，INR達標後（2。0-3。0），停用LMWH。
妊娠合併急性PTE，抗凝療程至少3個月［1］。
參考文獻：
［1］中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組，中國醫師協會呼吸醫師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會，全國肺栓塞與肺血管病防治協作組等。肺血栓栓塞症診治與預防指南［J］。中華醫學雜誌，2018，98（14）：1060-1087。DOI：10。3760/cma。j。issn。0376-2491。2018。14。007。
［2］張靜，閆盈盈，翟所迪等。基於文獻的中國肺栓塞患者藥物治療與國內指南符合程度的比較研究［J］。中國新藥雜誌，2020，29（7）：831-835。
［3］蔣進軍，白春學。肺血栓栓塞症的藥物治療［J］。上海醫學，2009，32（7）：569-570。
［4］馬俊義，袁雅冬。肺血栓栓塞症的現代藥物治療新指南［J］。中國全科醫學，2005，8（2）：93-96。DOI：10。3969/j。issn。1007-9572。2005。02。004。
［5］吳大瑋，耿治英。肺血栓栓塞症的抗凝藥物治療［J］。新醫學，2006，37（9）：573-575。DOI：10。3969/j。issn。0253-9802。2006。09。008。
本文來源：醫學界呼吸頻道
本文作者：李自平
稽核專家：孫丹雄
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