抗毒蕈鹼類藥物|神經源性下尿路功能障礙專欄 018

抗毒蕈鹼類藥物|神經源性下尿路功能障礙專欄 018

抗毒蕈鹼類藥物

毒蕈鹼受體

逼尿肌的收縮主要是由於乙醯膽鹼刺激了毒蕈鹼受體引起的。毒蕈鹼受體可以被毒蕈鹼受體阻滯劑所阻滯,因此毒蕈鹼受體阻滯劑在膀胱過度活動症的藥物治療中起著重要作用。

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圖1 逼尿肌的收縮主要由乙醯膽鹼啟用M3受體亞型引起

抗毒蕈鹼藥物作用在儲尿期有減少尿急及增加膀胱容量的作用。正常情況下,在儲尿期副交感神經沒有神經衝動傳入下尿路。抗毒蕈鹼藥物是一種競爭性拮抗劑,這意味著在排尿期當大量乙醯膽鹼釋放時,抗毒蕈鹼藥物的效果會相應減弱,因此治療劑量的抗毒蕈鹼藥物不會導致排尿期逼尿肌收縮力的明顯下降。

但是超高劑量的抗毒蕈鹼藥物會導致逼尿肌收縮力的下降,進而可能發生尿瀦留。在應用抗毒蕈鹼藥物治療膀胱過度活動症(OAB)∕逼尿肌過度活動(DO)時所需的常規劑量範圍內,幾乎沒有應用常規劑量的抗毒蕈鹼藥物會導致排尿期逼尿肌收縮功能明顯降低的證據。此外,還有實驗資料表明抗毒蕈鹼藥物還可以透過降低儲尿期膀胱傳入神經纖維活性(包括C纖維和Aδ纖維)起治療作用。

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圖2 抗膽鹼能藥物治療OAB∕DO的機制,治療劑量的抗膽鹼能藥物阻斷M受體;可以治療OAB∕DO但不影響排尿期逼尿肌收縮力。

目前還不明瞭除了作用於逼尿肌外,抗毒蕈鹼藥物是否還存在其它作用機制,而這種作用對於治療OAB∕DO是否有所幫助。在OAB∕DO相關的疾病中,抗毒蕈鹼受體的功能可能會發生改變,這提示在正常情況下臨床上一些次要的(潛在的)作用機制可能會參與調節,並且參與了OAB∕DO的病理生理過程。

在膀胱尿路上皮以及尿路上皮下層均發現有M受體存在,並且M受體在膀胱尿路上皮層的密度高於其在逼尿肌內的密度。尿路上皮層在膀胱啟用中的作用引起了大家的關注,但是尿路上皮層中的M受體是否參與並影響排尿過程目前還無定論。Yoshida等發現在人類膀胱中有低度基礎劑量的乙醯膽鹼釋放,這種活動能夠不被河豚毒素所抑制,而切除尿路上皮後這種低度基礎劑量的乙醯膽鹼釋放基本消失。因此,這種低度基礎劑量的乙醯膽鹼釋放可能不是神經來源的,至少部分是由尿路上皮所產生的。

在膀胱充盈期也有乙醯膽鹼釋放的間接臨床證據。1974年Smith等發現在新發的脊髓損傷患者中,應用膽鹼酯酶抑制劑來抑制乙醯膽鹼的破壞,能夠增加靜息張力並誘導膀胱節奏收縮。2001年Yossepowitch等應用依酚氯胺來抑制排尿功能障礙或尿失禁患者的乙醯膽鹼降解,他們發現78%的膀胱過度活動症患者的膀胱感覺發生了明顯的變化,膀胱容量減少,誘發或加劇了逼尿肌不自主收縮的幅度,逼尿肌順應性明顯降低。因此,在儲尿期乙醯膽鹼可能透過神經來源和非神經來源(例如尿路上皮)兩條通路釋放,透過增加逼尿肌張力直接或間接地興奮位於尿路上皮下層或逼尿肌內的傳入神經。在OAB∕DO的病理生理過程中,這是一個很重要的機制,可能會成為今後抗毒蕈鹼藥物的作用靶點。

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圖3 乙醯膽鹼在OAB∕DO中的作用機制假說。正常情況下,在儲尿期副交感神經沒有神經衝動傳入下尿路,但膀胱中仍有低度基礎劑量的乙醯膽鹼釋放,這種低度基礎劑量的乙醯膽鹼釋放至少部分是由尿路上皮所產生的。在OAB∕DO時,由於神經損傷等因素乙醯膽鹼洩露,激活了膀胱傳入神經纖維活性(包括C纖維和Aδ纖維),誘發了逼尿肌不穩定和排尿反射的提前。

通常,抗毒蕈鹼藥物被分為叔胺(三元化合物)和季胺(四元化合物)兩大類。它們在親脂性、分子電荷上差別較大,在分子大小上也有較小的差別。三元化合物通常比四元化合物有更高的親脂性和更少的分子電荷。

阿托品(Atropine)、托特羅定(tolterodine)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌凡林(propiverine)、達非那新(darifenacin)和索利那辛(solifenacin)都是三元的叔胺類化合物。它們通常能夠從胃腸道良好吸收,理論上能夠進入中樞神經系統,這取決於它們具體的物理化學特性。高親脂性、小分子和低電荷會增加藥物透過血腦屏障的機會。

四元的季胺類化合物,像溴丙胺太林 (普魯本辛)(propantheline)和曲司氯銨(trospium),不能被很好地吸收,不易透過血腦屏障,進入中樞神經系統的量有限,很少發生中樞神經系統副作用。但它們還能導致常見的外周抗毒蕈鹼副作用,如調節麻痺、便秘、心動過速和口乾等。

許多抗毒蕈鹼藥物(包括所有目前使用的叔胺類藥物)都能夠被P450酶系的代謝來啟用或滅活。最常涉及到的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。抗毒蕈鹼藥物透過同一酶系代謝轉化,理論上產生了藥物之間相互作用的風險,導致抗毒蕈鹼藥物血漿濃度和作用效果的相互作用抑制或者增加。理論上透過腎小管主動分泌排洩的抗毒蕈鹼藥物(例如曲司氯銨),可能由於這種代謝機制會影響其它藥物的清除。

目前抗毒蕈鹼藥物仍然是應用最廣泛的治療尿急和急迫性尿失禁的藥物。但是,由於當前使用的抗毒蕈鹼藥物缺乏對膀胱的選擇性,在使用中會對其它系統的器官產生副作用,從而限制了它們的使用。例如,所有的未經治療的窄角型青光眼患者都禁忌使用抗毒蕈鹼藥物。

理論上如果介導膀胱收縮的毒蕈鹼受體亞型和產生抗毒蕈鹼藥物主要副作用的受體亞型不同,就有可能研發出針對膀胱有高度選擇性的藥物,而事實上卻並非如此。能夠避免諸多抗毒蕈鹼副作用的方法是膀胱腔內給藥,但膀胱腔內給藥只能應用於一小部分患者。

目前人類被確定的毒蕈鹼受體亞型有五種(M1-M5)。這些受體存在於各種器官中,它們被啟用後可以產生不同的作用,總結見下表:

表1 毒蕈鹼受體的亞型及其作用

在膀胱中主要是M2和M3受體亞型為主。研究已經證明五種受體亞型在人類膀胱中都有分佈,但M2和M3受體亞型佔明顯優勢,其中M2受體亞型佔毒蕈鹼受體總數的80%,M3受體亞型佔20%。

M2 受體在逼尿肌M 受體中比例最多,但是它在正常膀胱組織中不能直接介導逼尿肌的收縮,一般認為M2受體是與Gi 蛋白偶聯,減少了cAMP 的產生,逆轉了β腎上腺素能介導的舒張,間接介導逼尿肌收縮。但是Minoru 等透過運用M3 受體基因敲除小鼠的研究,認為M2 受體在膀胱收縮中可以發揮作用,但不是主要作用。

逼尿肌的收縮主要由乙醯膽鹼啟用M3受體亞型引起。M3受體亞型被認為是在介導人類膀胱逼尿肌收縮中起最重要的作用。M2受體亞型的作用還不是很清楚,在正常情況下M2受體亞型的作用似乎並不顯著,而在神經源性膀胱功能障礙中才會增加。Pontari等進行了神經源性膀胱患者的逼尿肌條體外實驗,根據逼尿肌條對不同拮抗劑的藥理親和力,認為在神經源性膀胱中,M2 受體直接介導了膀胱逼尿肌的收縮。

毒蕈鹼受體阻滯劑的作用機制

毒蕈鹼受體阻滯劑是透過同乙醯膽鹼相互競爭結合毒蕈鹼受體而起作用。毒蕈鹼受體是與G蛋白相耦聯的,但它的訊號傳導系統有多條途徑。通常認為,M1、M3和M5受體優先與Gq/11耦聯,能夠使磷酸肌醇水解,並進而影響鈣離子的跨膜活動。M2和M4受體與百日咳毒素敏感的Gi/o耦聯,抑制腺苷酸環化酶的活性。在人類逼尿肌中,2004年Schneider等確定了介導卡巴膽鹼誘導收縮的毒蕈鹼受體亞型是M3受體,也證明了儘管磷脂酶C抑制劑U-73122能夠阻斷1,4,5-三磷酸肌醇脂生成,但並不能顯著影響卡巴膽鹼誘導引起的膀胱收縮。他們總結,卡巴膽鹼誘導的人類膀胱收縮主要是透過M3受體介導的,依靠硝苯地平敏感的鈣離子通道和Rho激酶途徑的啟用。因此,逼尿肌中毒蕈鹼M3受體的主要啟用途徑可能是經L-型鈣離子通道的鈣離子內流,以及透過啟用Rho激酶來抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶,從而使收縮結構對鈣離子的敏感性增加。

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圖4 M3受體引起逼尿肌收縮的主要途徑

毒蕈鹼受體阻滯劑主要是在儲尿期發揮作用。在儲尿期乙醯膽鹼的分泌量很少,毒蕈鹼受體阻滯劑能夠有效地同乙醯膽鹼競爭結合膽鹼能受體。在排尿期乙醯膽鹼分泌大量增加,毒蕈鹼受體阻滯劑的作用被抵消。

供稿者:李興、李勳華、叢惠伶、查麗華、付光(中國康復研究中心北京博愛醫院泌尿外科)

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編輯:王靖

稽核:王冬

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