文獻題目
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Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor–Resistant, EGFRMutated Non-Small Cell Lung Cancer
中文題目
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HER3-DXd 在 EGFR 抑制劑耐藥、EGFR 突變的非小細胞肺癌中的療效和安全性評估
雜誌及影響因子
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研究意義
受體酪氨酸蛋白激酶 erbB-3 （HER3） 在多種惡性實體腫瘤中表達，並在 83% 的原發性 NSCLC 腫瘤中被檢測到。儘管在體外對 EGFR TKI 產生獲得性耐藥性的細胞系中觀察到 HER3 表達增加，但目前尚不清楚 HER3 的基因組改變是否構成對 EGFR TKI 的耐藥機制。本研究的資料說明了 HER3-DXd 的安全性及 HER3-DXd 在轉移性乳腺癌患者中的安全性相似，表明其是一種可行的治療方法，具有臨床意義的抗腫瘤活性。同時，還揭示了 HER3-DXd 在 EGFR TKI 耐藥中具有獨立於耐藥機制的臨床活性，為治療廣泛的耐藥癌症提供了一種方法。
導讀
在美國和歐洲，大約 10 - 15% 的非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer， NSCLC）患者和 30 - 40% 的亞洲 NSCLC 患者攜帶 EGFR 啟用突變 （簡稱 EGFR 突變）。在這些患者中，EGFR 靶向酪氨酸激酶抑制劑 （TKI） 治療效果顯著，可有效控制疾病的發展。目前已更新到第三代 EGFR TKIs，克服了一些已知的耐藥機制，並已被證明與第一代相比具有更好的療效。然而，隨著對 EGFR TKI 治療產生的耐藥性，造成嚴重的腫瘤復發的後果。
受體酪氨酸蛋白激酶 erbB-3（HER3） 在多種惡性實體腫瘤中表達，並在 83% 的原發性 NSCLC 腫瘤中被檢測到。同時，與 EGFR 野生型 NSCLC 相比，EGFR 突變的 NSCLC 與 HER3 的高表達相關。儘管在體外對 EGFR TKI 產生獲得性耐藥性的細胞系中觀察到 HER3 表達增加，但目前尚不清楚 HER3 的基因組改變是否構成對 EGFR TKI 的耐藥機制。
抗體藥物偶聯物 （Antibody drug conjugates， ADCs） 是一種癌症治療方法，它使用針對腫瘤相關抗原的特異性抗體來選擇性靶向細胞毒性藥物的遞送。Patritumab deruxtecan（U3-1402， HER3- DXd）
是一種新型的、正在研究的 HER3 定向 ADC，由一種 HER3 的人免疫球蛋白 G1 單克隆抗體 （Patritumab） 透過基於四肽的共價連線到拓撲異構酶 I 抑制劑組成
。在 ADC 被運輸到溶酶體後，被在腫瘤細胞中上調的溶酶體酶切割，允許細胞毒素負載被釋放並進入細胞核，導致細胞死亡。
HER3-DXd 在多種實體瘤小鼠異種移植瘤模型中均顯示出抗腫瘤活性，包括已知對 EGFR TKI 治療有耐藥性的 EGFR 突變 NSCLC 患者來源的異種移植瘤模型。在這些非臨床資料的基礎上，由美國 Dana-Farber 癌症研究所的研究人員主導的一項關於 HER3-DXd 的 1 期、劑量遞增的臨床試驗研究，對其在區域性晚期或轉移性患者治療中的安全性、臨床活性、生物標誌物分析以及藥代動力學進行了報道。
2021 年 9 月 21 日，研究團隊以 Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd） in EGFR Inhibitor–Resistant， EGFRMutated Non-Small Cell Lung Cancer 為題線上發表在腫瘤學國際著名期刊 Cancer Discovery。
圖片來源：Cancer Discovery
主要研究內容
U31402-A-U102 是一項 1 期、全球、多中心、劑量增加和劑量擴大的研究，用以評估 HER3-DXd 在區域性晚期或轉移性 NSCLC 患者中的作用，包括具有 EGFR 啟用突變和 EGFR TKI 治療的 NSCLC 患者。劑量增加部分納入了 36 例 EGFR 突變 NSCLC 患者，這些患者對至少一種 EGFR TKI 產生了耐藥性。
在中位隨訪 10。2 個月後，這項雙盲獨立臨床試驗的結果表明，在 57 例接受 HER3-DXd 5。6 mg/kg 靜脈注射的患者中，客觀緩解率 （Objective Response Rate， ORR）為
39%
，完全緩解 1 例，部分緩解（PR）21 例，19 例患者病情得到了控制。首次記錄客觀緩解 （CR 或 PR） 的中位時間為
2.6
個月。
圖片來源：Cancer Discovery
合併 HER3-DXd 治療的人群中，每個患者的治療時間與首次緩解的時間如下圖所示，其中 2 例患者在放射學疾病進展後繼續進行治療。
圖片來源：Cancer Discovery
總體來說，在中位隨訪 10。2 個月時，中位無進展生存期為 8。2 個月 （57 例患者中 16 例仍在進行中，未發生任何事件）；在截止資料收集時，中位總體生存期還沒有得到準確資料 （57 例患者中 35 例仍在進行中，未發生任何事件）。
圖片來源：Cancer Discovery
生物標誌物分析
採用基於免疫組化 （IHC） 的 H-score 對 HER3 膜表達進行量化分析。57 例合併 HER3- DXd（5。6 mg/kg） 治療的患者中，43 例的預處理活檢組織均觀察到腫瘤 HER3 的表達。不過，腫瘤 HER3 評分與患者最後一次 EGFR TKI 治療以及腫瘤活檢時間之間似乎沒有相關性。
圖片來源：Cancer Discovery
根據腫瘤 HER3 膜表達水平，研究人員利用 H-score 分析確定了患者的最佳總反應。在廣泛的基線腫瘤 HER3 膜中可以看到確切的應答，但在基線 H 評分較高的患者中，其應答有顯著富集的趨勢。
圖片來源：Cancer Discovery
在 57 名已知的患者中，有 23 人存在 EGFR 相關的耐藥機制，對於這部分人群，HER3-DXd 治療的 ORR 為
35%
；在 57 例中有 13 例存在 EGFR 獨立耐藥機制，他們確認的 ORR 為
46%
；21 例存在其他/未知耐藥機制的患者中，ORR 為
38%
。因此，HER3-DXd 治療可在已知和未知 EGFR TKI 耐藥機制的範圍內產生抗腫瘤活性。
隨後，研究人員使用基線和治療期間獲得的 ctDNA 評估 HER3-DXd 反應和 EGFR 啟用突變清除之間的關聯。57 例合併 HER3-DXd 治療的患者中，對其中 40 例的 ctDNA 早期清除進行了評估。40 例患者的整體 ORR 為
43%
，其中存在 ctDNA 早期清除患者的 ORR 為
68%
，而沒有 ctDNA 早期清除患者的 ORR 卻為
19%
。同時，存在 ctDNA 早期清除患者的中位無進展生存期為
8.2
個月，顯著高於沒有 ctDNA 早期清除患者的
4.4
個月。
圖片來源：Cancer Discovery
結語
綜上所述，在目前的研究中，他們探索了 EGFR 突變肺癌普遍存在的生物學特徵，即 HER3 的表達，並在臨床上評估 HER3-DXd 對腫瘤標誌物的靶向作用。與以往大多數針對 EGFR 突變 NSCLC 的研究不同，HER3-DXd 提供了一種更新的研究治療策略，可能有利於更廣泛的 HER3 蛋白表達的患者群體。總的來說，本研究結果表明，
HER3-DXd 的安全性與 HER3-DXd 在轉移性乳腺癌患者中的安全性相似，表明其是一種可行的治療方法，具有臨床意義的抗腫瘤活性。
同時，本研究提供的資料也支援 HER3-DXd 在這種情況下的進一步研究，即後續的 2 期臨床試驗，以推進其更快造福更多的患者。
文章連結：https：//cancerdiscovery。aacrjournals。org/content/early/2021/09/17/2159-8290。CD-21-0715
✩ 本文僅供醫療衛生等專業人士參考
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
參考文獻
1。 Jänne et。al。 Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan （HER3-DXd） in EGFR Inhibitor–Resistant， EGFRMutated Non-Small Cell Lung Cancer。Cancer Discovery （2021）。
2。 Soria JC， et al。 Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer。 N Engl J Med 2018；378（2）：113-25 doi 10。1056/NEJMoa1713137。
3。 Bauml J，et al。 Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed， chemotherapy-naïve EGFR mutant （EGFRm） non-small cell lung cancer （NSCLC） and potential biomarkers for response。 J Clin Oncol 2021；39（15_suppl）：9006- doi 10。1200/JCO。2021。39。15_suppl。9006。